组氨酸铜详细信息

组氨酸铜(Zycubo)是一种用于皮下注射的铜替代治疗产品，旨在通过绕过胃肠道吸收障碍，直接向体内提供生物可利用的铜元素。组氨酸铜专为治疗因ATP7A基因突变导致铜转运缺陷的门克斯病(Menkesdisease)儿科患者而研发，是一种针对病因的酶替代疗法。其核心机制在于补充患者体内缺乏的铜，以维持多种铜依赖性酶的生理功能。

药品称呼

通用名称：

组氨酸铜、Copper histidinate

商品名称：

Zycubo

适应靶点

组氨酸铜的治疗靶点直接针对ATP7A基因编码的铜转运ATP酶的功能缺陷。门克斯病患者由于该酶活性不足，导致膳食铜吸收障碍、铜跨血脑屏障转运受损以及多种铜依赖性酶的功能失调。Zycubo通过皮下给药提供外源性铜，旨在部分纠正这些系统的功能障碍。

适应症和适应人群

适应症：

用于治疗儿科患者的门克斯病。

适应人群：

确诊为门克斯病的儿科患者，年龄范围从出生至小于17岁。组氨酸铜不适用于治疗枕角综合征(Occipital Horn Syndrome)。

规格与性状

规格：

2.9mg/瓶/盒。

性状：

组氨酸铜为无菌、无防腐剂的蓝色冻干粉末或饼状物。使用1mL无菌0.9%氯化钠注射液(USP)复原后，形成蓝色澄清溶液，浓度为2.9mg/mL，pH值为7.4。

主要成分

活性成分为：铜组氨酸盐。

用法用量

开始使用Zycubo前的推荐检测

在开始Zycubo治疗前，必须获取基线数据，包括：血清铜和铜蓝蛋白水平、血清电解质、肾功能(如肌酐、尿素氮)、肝功能(如ALT、AST、胆红素)以及全血细胞计数(CBC)。

推荐剂量和给药方式

根据患者年龄确定剂量，均采用皮下注射给药：

小于1岁：每次1.45mg，每日两次(两次注射间隔8-12小时)。

1岁至小于17岁：每次1.45mg，每日一次。

剂量调整和监测

治疗期间需定期监测以下指标：

监测频率：治疗开始后的前6个月，每6周监测一次；随后18个月，每3个月监测一次；之后每6个月监测一次。

剂量调整：若检测到实验室指标异常(如提示铜积累或器官毒性)，应考虑减少给药频率、暂时停药或永久停药。当根据临床指征恢复剂量时，应恢复至更频繁的实验室监测。

复原后溶液的储存

若未立即使用，复原溶液可于2°C至8°C冰箱冷藏保存最多24小时。或于20°C至25°C室温下保存最多4小时。超过上述时限必须丢弃。

不良反应

在临床试验中，接受Zycubo治疗的门克斯病儿科患者报告的最常见不良反应(发生率≥7%)包括：

肺炎、病毒感染、呼吸衰竭、癫痫发作、细菌感染、出血、低血压、呕吐、心动过速、发热、容量不足、骨折、呼吸困难、转氨酶升高、腹泻、真菌感染、贫血、局部给药部位反应。

严重不良反应(发生率≥5%)包括：肺炎、脱水、癫痫发作、呼吸窘迫、呼吸道合胞病毒感染、心肺衰竭、上呼吸道感染、呼吸衰竭和呕吐。

注意事项

铜积累与毒性风险

门克斯病患者本身存在铜转运障碍，可能导致铜在肾脏、肝脏和造血系统积累。Zycubo治疗可能进一步加重铜积累，引发药物性肾损伤、肝功能障碍和血液学异常，尤其在生命最初两年，患儿肝肾功能尚未成熟，风险更高。

药物性肾损伤：铜积累可能导致肾小管毒性或肾小球损伤。应监测患者是否出现肾小管酸中毒(如新发或恶化的非阴离子间隙代谢性酸中毒)、近端肾小管毒性(如尿β-2微球蛋白升高、新发低磷血症、低钠血症、低钾血症)或新发蛋白尿。出现异常时，需提供电解质补充等支持治疗。

肝功能障碍：铜积累可导致肝功能障碍，包括转氨酶升高。动物实验中观察到肝细胞坏死、炎症和纤维化。

血液学异常：铜积累可能影响脾脏和骨髓功能，干扰铁代谢，导致贫血。动物实验中观察到脾脏细胞增生活跃及含铁血黄素巨噬细胞增多。

临床管理：必须严格遵守治疗前基线评估和治疗期间定期监测的方案。一旦发现实验室异常，应及时调整治疗方案。

特殊人群用药

孕妇

尚无Zycubo用于孕妇的数据来评估其导致重大出生缺陷、流产或其他不良母胎结局的风险。尚未进行动物生殖研究。在临床必需的情况下，应权衡治疗对母亲的获益与对胎儿的潜在风险。

哺乳期女性

尚无关于铜组氨酸及其代谢物是否随人乳或动物乳汁分泌、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成影响的数据。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处、母亲对Zycubo的临床需求以及Zycubo或母亲基础疾病对母乳喂养婴儿的潜在不良影响。

具有生殖潜力的男性和女性

说明书中尚未明确。

儿童使用

Zycubo的安全性和有效性已在儿科患者中确立。

老年人使用

门克斯病是一种儿科疾病。Zycubo的临床试验未纳入65岁及以上患者。

肾功能损害

说明书中尚未明确。

肝功能损害

说明书中尚未明确。

禁忌症

暂无明确的禁忌症。

药物相互作用

基于体外研究数据：

CYP酶影响：铜组氨酸是CYP1A2、2B6、2C9、2C19和2D6的弱抑制剂(IC₅₀>100µM)，不是CYP1A2、2B6或3A的诱导剂。

转运蛋白影响：

底物：铜组氨酸不是BCRP、P-gp、MATE1、MATE2-K、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3或OCT2的底物。

抑制剂：铜组氨酸是BSEP和MATE1的抑制剂；是BCRP、MATE2K、OCT1和OCT2的弱抑制剂；不是P-gp、OAT1、OAT3、OATP1B1或OATP1B3的抑制剂。

药物过量

说明书中尚未明确。

药代动力学

吸收：皮下注射铜组氨酸盐后，中位达峰时间(Tmax)约为0.75小时。绝对生物利用度尚未确定。

分布：表现为布容积(Vz/F)较大，约为1034L。铜从铜组氨酸复合物中释放后，与铜蓝蛋白和白蛋白等载体蛋白结合。体外试验未观察到铜组氨酸与人血浆蛋白结合。

代谢：铜组氨酸的代谢特征尚未完全明确。

消除：平均血清清除率(CL/F)为10.3L/hr，终末消除半衰期较长，约为75小时。元素铜主要通过胆汁排泄。

药效学：

治疗可提高门克斯病患者的血清铜和铜蓝蛋白浓度。暴露-反应关系尚未完全明确。

贮存方法

未开封西林瓶于2°C至8°C 冰箱冷藏保存于原包装盒内。

研发公司

美国Sentynl