阿曲生坦详细信息

阿曲生坦是一种口服、高选择性的内皮素A型(ETA)受体拮抗剂。它通过选择性阻断ETA受体，抑制内皮素-1(ET-1)的病理生理作用。ET-1在多种纤维化和炎症性疾病中过度表达，参与疾病进展。阿曲生坦于2025年在美国首次获批，通过加速审批途径，基于其降低蛋白尿的替代终点获准用于特定人群的原发性IgA肾病治疗。其能否延缓IgA肾病患者的肾功能下降尚未确立，后续批准可能取决于确证性临床试验对其临床益处的验证。

药品称呼

通用名称：

阿曲生坦、Atrasentan

商品名称：

Vanrafia

适应靶点

阿曲生坦为内皮素A型(ETA)受体拮抗剂，对ETA受体的亲和力(Ki=0.034nM)是对内皮素B型(ETB)受体(Ki=63.3nM)的1800倍以上，具有高度选择性。

适应症和适应人群

适应症：

用于降低有快速疾病进展风险的成人原发性免疫球蛋白A肾病(IgA肾病，IgAN)患者的蛋白尿。通常指尿蛋白肌酐比(UPCR)≥1.5g/g的患者。

适应人群：

确诊为原发性IgAN的成年患者，且在接受稳定剂量、最大耐受的肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗基础上，蛋白尿仍达到上述水平。其在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

规格与性状

规格：

0.75mg*30片/盒。

性状：

薄膜包衣片，圆形，双凸，白色至类白色。一面刻有“7”字样，另一面无刻痕。

主要成分

活性成分：阿曲生坦(以盐酸阿曲生坦计，每片含0.803mg，相当于阿曲生坦0.75mg)。

辅料：交联聚维酮、甘油二山嵛酸酯、羟丙甲纤维素、一水乳糖、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物、聚乙二醇、二氧化硅。

用法用量

妊娠测试：在开始治疗前，必须排除妊娠。

推荐剂量：

推荐剂量为每日一次口服0.75mg，可与食物同服或空腹服用。

服用方法：应整片吞服，不可切割、压碎或咀嚼。

漏服处理：如果漏服一剂或数剂，应在下一个预定时间服用规定剂量。不应加倍服用以弥补漏服的剂量。

不良反应

在临床研究中观察到的最常见不良反应(发生率≥5%)为外周性水肿和贫血。其他发生率≥2%且高于安慰剂的不良反应包括肝转氨酶升高。

外周性水肿：发生率约为10%(安慰剂组7%)。

贫血：发生率约为6%(安慰剂组1%)。在治疗第36周，阿曲生坦组患者血红蛋白平均下降0.7g/dL(安慰剂组下降0.2g/dL)。血红蛋白下降>2g/dL且低于正常值下限的发生率更高(阿曲生坦组12%vs安慰剂组4%)，部分考虑与血液稀释有关。

血压降低：第36周时，阿曲生坦组患者的收缩压和舒张压平均较基线分别下降4mmHg，而安慰剂组分别上升3mmHg和2mmHg。观察到的低血压多为轻度或中度，极少出现症状，未导致治疗中断。

肝转氨酶升高：丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高超过正常值上限(ULN)3倍的发生率约为2%(安慰剂组1%)。

注意事项

胚胎-胎儿毒性：基于动物数据，妊娠期使用可能导致严重出生缺陷。禁忌用于孕妇。开始治疗前须排除妊娠，有生育能力的女性患者在治疗前、治疗期间及停药后两周内应采取有效避孕措施。一旦发现妊娠，应立即停药。

肝毒性：同类药物曾导致氨基转移酶升高、肝毒性和肝衰竭。使用阿曲生坦曾观察到无症状、一过性的转氨酶升高。治疗前应检测肝功能，并根据临床指征在治疗期间复查。对于基线氨基转移酶>3倍ULN的患者，应考虑定期监测肝功能。不建议在重度肝功能损害患者中开始使用。应告知患者报告提示肝损伤的症状(如恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、尿色加深、发热或瘙痒)。若出现临床相关的氨基转移酶升高，或伴随胆红素>2倍ULN升高，或出现肝毒性临床症状，应停用阿曲生坦。

体液潴留：同类药物可能导致体液潴留，阿曲生坦的临床研究中也观察到该现象。阿曲生坦尚未在伴有心力衰竭的IgAN患者中进行评估。如出现有临床意义的体液潴留，应考虑开始或加强利尿剂治疗，并中断阿曲生坦治疗。

精子计数减少：与同类药物相似，阿曲生坦可能对精子发生有不良影响。应告知男性患者其对生育能力的潜在影响。

特殊人群用药

孕妇

基于动物生殖毒性研究数据，孕妇使用可能导致胎儿损害，包括出生缺陷和胎儿死亡，妊娠期禁用。若在治疗期间怀孕，应立即停药。

哺乳期女性

尚不清楚阿曲生坦是否分泌至人乳中，以及对母乳喂养婴儿或乳汁分泌的影响。由于存在对母乳喂养婴儿造成不良反应(如体液潴留)的潜在风险，建议治疗期间不要母乳喂养。

具有生殖潜力的男性和女性

有生育能力的女性在开始治疗前必须排除妊娠。若月经延迟或怀疑怀孕，应立即联系医生进行妊娠测试。有生育能力的女性患者在治疗前、治疗期间及停药后两周内必须采取有效避孕措施以防止怀孕。不孕症：在接受阿曲生坦0.75mg每日一次治疗的糖尿病肾病患者中，观察到部分患者精子计数减少，停药后约3个月内可恢复至正常水平。此效应尚未在IgAN患者中进行研究。

儿童

使用安全性和有效性尚未确立。

老年人使用

在关键临床研究中，约7%的患者年龄≥65岁。这些患者与年轻患者之间未观察到安全性和有效性的总体差异。说明书中未提及需要专门的剂量调整。

肾功能损害

轻度至重度肾功能损害(eGFR15至90mL/min/1.73m²)患者无需调整剂量。终末期肾病(eGFR<15mL/min/1.73m²)对阿曲生坦药代动力学的影响尚不清楚。

肝功能损害

轻度或中度肝功能损害(Child-PughA级或B级)患者无需调整剂量。不建议在重度肝功能损害(Child-PughC级)患者中开始使用。

禁忌症

1.妊娠。

2.对阿曲生坦或阿曲生坦任何成分有过敏史者。

药物相互作用

强效或中效CYP3A诱导剂：阿曲生坦是CYP3A底物。合用可显著降低阿曲生坦的血药浓度，可能降低阿曲生坦疗效。建议避免合用。

OATP1B1/1B3抑制剂：阿曲生坦是OATP1B1/1B3底物。合用可显著增加阿曲生坦的血药浓度，可能增加不良反应风险。建议避免合用。

其他相互作用：根据体外研究，阿曲生坦对CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6无抑制作用，也不是CYP1A2的诱导剂。预计不会与通过这些酶代谢的药物发生具有临床意义的相互作用。

阿曲生坦是P-糖蛋白(P-gp)底物和抑制剂，但预计不会引起具有临床意义的相互作用。

药物过量

尚无阿曲生坦过量的经验。健康受试者单次给药剂量高达139.5mg，多次给药剂量高达40mg/天。过量可能引起头痛或血管扩张。如发生过量，应采取标准支持措施。由于阿曲生坦蛋白结合率高，透析很可能无效。

药代动力学

吸收：达峰时间(Tmax)约为0.5小时。高脂饮食对其药代动力学无临床显著影响。

分布：稳态表观分布容积(Vd/F)为1180L。体外血浆蛋白结合率>99%。

代谢：主要通过CYP3A酶(约占一半)和多种尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)进行广泛代谢。

消除：有效半衰期约为24至41小时，表观清除率(CL/F)为19L/h。给药后约86%的剂量经粪便排泄(原形药物占5.5%)，经肾脏排泄极少(<4%，原形药物可忽略不计)。

特殊人群：

年龄(19-77岁)、性别、种族、轻度至重度肾功能损害或轻度至中度肝功能损害对阿曲生坦药代动力学无临床显著影响。

贮存方法

储存在20°C至25°C的室温下；允许在15°C至30°C之间短途运输。应储存和分发于原始容器中。

研发公司

瑞士诺华