RET 阳性 NSCLC：罕见但可靶向的重排的治疗选择

　　虽然 RET 阳性 NSCLC 的治疗选择很少，但与其他多激酶抑制剂相比，普拉替尼（pralsetinib ）和塞尔帕替尼（selpercatinib ）可能证明是有益的，具有良好的反应率、强活性和更高的选择性。本文最初发表于 2021 年 10 月 25 日，详细介绍了这些代理的最新结果。单击此处查看原始文章并获得该活动的 CME/CE 学分。

　　“大约 1% 到 2% 的 NSCLC [非小细胞肺癌]患者发生了涉及 RET 的致癌重排，”波士顿马萨诸塞州总医院 (MGH) 的医学博士 Justin F. Gainor 说。

　　“RET 重排定义了该疾病的一个独特的分子子集，”他在 2019 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上告诉eCancer TV。“这些患者通常从不吸烟，并且 RET 重排与肺癌的其他致癌驱动因素并没有真正重叠。”

　　这些患者也“倾向于具有腺癌组织学，”同样来自 MGH 的 Jessica Lin 医学博士在 2020 年转化肿瘤学会 YouTube演讲中指出。

　　因此，使用 RET 非选择性多激酶抑制剂治疗 RET 阳性 NSCLC 的早期尝试有点失败并不一定令人惊讶，医学博士、国家肿瘤研究所 IRCCS “Fondazione G. Pascale”的 Alessandro Morabito 指出。意大利那不勒斯和合著者。

　　他们在癌症杂志的一篇评论中写道：“这些药物的弱点主要是由于它们的抗 RET 效力差和脱靶副作用，导致临床活动受到过度毒性的负担。”

　　另一方面，选择性 RET 抑制剂，如 FDA 批准的塞尔帕替尼(Retevmo) 和普拉替尼(Gavreto)，在这个单一的患者群体中提供了独特的结果，并且都得到了 Morabito 小组的高度评价。他们写道：“作为最具选择性的 RET 抑制剂之一，塞尔帕替尼代表了传统上接受标准护理疗法治疗的 RET + 肺癌患者的管理向前迈进了一步。”

　　Morabito 和合著者说，LIBRETTO-001试验为塞尔帕替尼作为 RET 阳性 NSCLC 的治疗选择奠定了基础。许多试验患者接受了大量的预先治疗，但 ORR 为 64%(95% CI 54% 至 73%)，中位缓解持续时间为 17.5 个月(95% CI 12 至不可估计的月份)。值得注意的是，“无论 RET 融合伙伴如何，都观察到了反应...... [迄今为止] 至少已鉴定出 12 个融合 RET 伙伴基因，最常见的是 KIF5B 和 CCDC6(占所有病例的 70-90% 和 10-25% ，分别)，”他们补充说。

　　在试验的未治疗组中，“反应率更好——85%——但我们[还]没有估计中位 PFS [无进展生存期]或中位反应持续时间，”LIBRETTO -011 巴黎 Gustave Roussy 癌症研究所的研究员 Benjamin Besse 医学博士在 2021 年 ASCO 虚拟会议期间告诉VJOncology，会上更新了试验结果。然而，他报告说，在该组中，2 年总生存率(OS) 为 88%。

　　至于普拉替尼，“强烈抑制 RET 激酶结构域的小分子……对常见的致癌 RET 改变表现出很强的活性……[并且] 与其他多用途药物相比，对 RET 的选择性比 VEGFR2 高 88 倍。激酶抑制剂，”莫拉比托的小组解释说。

　　他们强调 I-II 期 ARROW 试验是一个有趣的试验，2021 年 7 月发布的早期 ARROW 结果支持该药物是“对 RET 融合阳性非小细胞肺癌患者而言，耐受性良好、有前景、每日一次的口服治疗选择”。在《柳叶刀肿瘤学》中写道 Gainor、Besse 和合著者。

　　在 ARROW 中，患者(大多数年龄在 60 至 65 岁之间;50%-52% 的女性;53%-59% 的白人;大约 34% 的亚洲人)每天接受 400 毫克的口服普拉赛替尼，并被允许继续接受治疗直到疾病进展、不容忍、撤回同意或研究者决定。试验的主要终点是总体反应率(ORR)和安全性。

　　在 71 个中心的国际试验中，61% (95% CI 50-71) 的既往接受铂类化疗的患者 (n=53) 出现 ORR，其中 6% 的患者获得完全缓解 (CR)。ORR 也见于 70%(95% CI 50 至 86)的初治患者(n=19)，包括 11% 的 CR。

　　对于所有 233 名试验患者的不良事件 (AE)，常见的≥3 级治疗相关 AE 为中性粒细胞减少 (18%)、高血压 (11%) 和贫血 (10%)，但在学习。虽然这些 I/II 期 ARROW 结果导致FDA在 2020 年加速批准该药物用于转移性 RET 融合阳性非小细胞肺癌(结合伴随诊断 Oncomine Dx Target [ODxT] 测试)，但 Gainor 的小组警告说，“此处提出的研究结果[在柳叶刀肿瘤学] 是中期分析;在入学截止时，尚未达到目标入学率。”

　　截至2021年10月，ARROW继续招募患者，预计主要完成日期为2021年12月，预计研究完成日期为2024年2月。

　　中国在 2021 年世界肺癌大会上发表的一项研究关注 ARROW 的中国患者，“[t] 他的研究首次证实了普拉替尼对先前接受过治疗的中国 RET 融合阳性 NSCLC 患者的疗效和安全性铂类为基础的化疗，”评论ARROW研究员周青，博士，广东省肺癌研究所在广州，在按下释放。“普拉替尼 有潜力解决这些患者未满足的医疗需求，并可能成为中国第一个选择性 RET 抑制剂。”

　　这很重要，因为 RET 融合“在亚洲和非亚洲人群之间可能有所不同，”Morabito 的小组说，并引用了2012 年的一项研究，该研究分析了来自接受早期非小细胞肺癌手术的中国患者的 936 份肿瘤标本，并表明 RET 阳性患者倾向于比携带 EGFR 突变的患者(72.7% 对 47.8%，P= 0.131)更年轻(年龄≤60)，并且与其他致癌驱动因素的患者相比，疾病分化程度更低。

　　普拉替尼的其他试验正在进行中，例如AcceleRET-Lung和NAUTIKA1，以及塞尔帕替尼(LIBRETTO-431和432LUNG-MAP)的研究。还有后起之秀，艾乐替尼 (Alecensa) 和布加替尼(Alunbrig)，分别在B-FAST和ROME试验中进行测试。

　　Morabito 和合著者指出，非选择性 RET 抑制剂的研究正在进行中，尽管结果喜忧参半。卡博替尼 (Cabometyx)、凡德他尼 (Caprelsa) 和乐伐替尼 (Lenvima) 的试验提供的 OR 范围为 3% 至 47%，但这些药物的真正成功可能在于相互组合，他们补充说，并指出“[p]临床研究表明，EGFR 信号传导可以在降低 RET 抑制剂在 NSCLC 细胞系中的功效方面发挥核心作用，从而为共同靶向 EGFR 和 RET 以减少耐药性的发生提供了基本原理。”

　　Morabito 的小组提出了许多问题，希望所有这些试验都能提供：“对于晚期非小细胞肺癌患者来说，最好的 RET 抑制剂是什么，它们对总生存率有什么影响?是否有其他策略可以改善这些结果，例如将抗 RET TKI 与化学疗法、免疫疗法或其他 TKI [酪氨酸激酶抑制剂] 相结合?怎么可能面对RET抑制剂的耐药机制?”

　　最后，他们建议“未来一个有趣的研究领域将是进一步探索使用普拉替尼或塞尔帕替尼的前期联合策略。”

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多普拉替尼详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08