制定克服 ALK+ NSCLC 中 TKI 耐药性的有效方法

　　ALK 靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已被证明在晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的一线治疗中有效，但在确定后线治疗方法时必须考虑几个因素医学博士 Vincent Lam 在第18 届冬季肺癌年会(由 LCC 医师教育资源®主办的一个项目)上的演讲中说，复杂的耐药机制产生了。1

　　“第二代 ALK TKI 进展后的获得性耐药情况非常多样化，我们仍在学习新的旁路机制和第二个驱动因素，”肿瘤学助理教授兼食管癌研究项目主任 Lam 说。约翰霍普金斯医学西德尼金梅尔综合癌症中心，在演讲中。“目前的总体 [理论] 是尽可能长时间地保持当前的 TKI，[实施] 局部消融治疗用于中枢神经系统 [CNS] 中的 alectinib [Alecensa] 寡进展或剂量递增，并且，如果可用，利用重复分子谱来帮助告知我们的下一个治疗选择。”

　　在会议期间的演讲中，Lam 进一步描述了该患者群体的一线适应症，以及可用于在后期治疗中克服 TKI 耐药性的策略。

　　探索一线治疗环境

　　3 期 ALEX 研究 (NCT02075840) 的更新结果，该研究检查了艾乐替尼与克唑替尼 (Xalkori) 在先前未经治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者中的使用情况，表明接受艾乐替尼的患者的 5 年生存率为 62.5% .艾乐替尼组的中位无进展生存期 (PFS) 为 34.8 个月，而克唑替尼组为 10.9 个月。2

　　根据 ALEX 的研究结果，2017 年 11 月，艾乐替尼被 FDA 批准用于 ALK 突变的 NSCLC 患者的一线治疗。3虽然其它试剂也被批准用于在第一线设定使用时，如布加替尼(Alunbrig)，这是2020年5月由FDA批准和色瑞替尼(Zykadia)，这是2017年5月批准，4,5-alectinib据 Lam 说，是最常用的选项。

　　在一线环境中出现的另一种药物是劳拉替尼 (Lorbrena)。3 期 CROWN 研究 (NCT03052608) 的结果显示了劳拉替尼在 PFS 方面的显着改善，该研究检查了劳拉替尼与克唑替尼在晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者中的使用情况。接受劳拉替尼治疗(95% CI，NR-NR)的患者中位 PFS 尚未达到(NR)，而克唑替尼组为 9.3 个月(95% CI，7.6-11.1)(HR，0.28;95% CI，0.19) -0.41;P <.001)。此外，与克唑替尼相比，劳拉替尼证明了在没有 CNS 进展的情况下提高了生存率(HR，0.07;95% CI，0.03-0.17)。

　　然而，Lam 指出，在确定患者是否应该接受劳拉替尼治疗时，毒性是一个重要的考虑因素。不良反应如高胆固醇血症 (70%)、高甘油三酯血症 (64%)、体重增加 (38%)、周围神经病变 (34%) 和认知影响 (21%) 都与劳拉替尼有关。

　　“劳拉替尼无疑会在未来进入一线领域，我们将不得不看看在这种新环境下获得性耐药性会是什么样子，”Lam 说。

　　形成对抗 TKI 抵抗的有效策略

　　Lam 表示，如果可能的话，让患者尽可能长时间地使用当前的 TKI 是理想的。回顾性分析的结果表明，在寡进展的情况下，局部消融治疗，如放疗和/或手术，可额外获得 6 个月的疾病控制。此外，对于接受仅 CNS 进展的艾乐替尼患者，将艾乐替尼的治疗升级至 900 mg 每天两次可能是有用的。7

　　在为二线及以后的治疗选择疗法时，选择包括从第三代 TKI 劳拉替尼(如果尚未使用)开始。Lam 表示，使用第二代 TKI(如布加替尼)治疗也可能代表某些患者的有效策略。二线治疗及以后的其他选择包括绕过耐药途径的基因靶向药物，如 MET、EGFR 或 BRAF，以及基于化疗的方案。

　　Lam 表示，在选择这些方案时需要考虑几个因素。

　　“回顾获得性耐药性和 ALK 的一般范式是有帮助的，”Lam 说。“大约 50% 的 ALK TKI 耐药性是由于 ALK 基因中的获得性突变会削弱当前 ALK TKI 的功效。这些突变的范围很广，最常见的是溶剂前沿突变 [ALK] G1202R;这被认为是 ALK 依赖性获得性耐药，因为肿瘤主要仍通过 ALK 受体酪氨酸激酶进行信号传递。下一代 TKI 应该是有效的。”

　　其他获得性耐药与 ALK 无关，涉及第二个驱动程序改变、组织学转化(如小细胞转化)或其他旁路机制，尽管有足够的 ALK 抑制，但仍能介导肿瘤增殖。Lam 说，仅仅改用更有效的 ALK TKI 可能无法克服这种阻力。

　　重复分子分析的重要性

　　此外，应使用分子谱来为后期治疗的决策提供信息;这可以通过标准的肿瘤组织活检和基于血浆的检测来完成，尽管 Lam 指出液体活检存在一些局限性。

　　“如果基因检测显示 G1202R 突变，最好继续用劳拉替尼治疗，而有 L1196M 突变的人应该用布加替尼治疗，”林解释说。此外，MET 扩增和融合的患者应接受克唑替尼或卡马替尼(Tabrecta)治疗，而 EGFR 和 BRAF V600E 突变以及 NRG1 和 RET 融合的患者应使用靶向药物治疗第二个驱动突变，Lam 补充道。

　　重复分子分析可能有助于告知疾病进展后的选择。美国国家癌症研究所正在支持一项大型临床试验工作，即 ALK 主协议 (NCT03737994)，以确定不同生物标志物/ALK 抑制剂的组合在改善 IV 期 ALK 阳性 NSCLC 患者的临床结果方面的有效性。

　　ALK 主协议在美国各地开放，招募已接受第二代 TKI 治疗的 ALK 阳性、IV 期 NSCLC 患者。要符合入选条件，患者必须具有可测量的疾病且 ECOG 体能状态为 0 至 2。患者可能已接受过先前的克唑替尼，但未接受过劳拉替尼。值得注意的是，允许未经治疗的稳定脑转移患者入组。

　　将根据几种不同 TKI 或化疗之一的 ALK 突变对患者进行分层。该研究的主要目标包括对基于突变的 ALK TKI 的客观缓解率 (ORR)、对非 ALK 突变疾病患者基于化疗的方案的 ORR，以及基于 ALK L1198F ​​或 MET 扩增的克唑替尼的 ORR。次要终点包括 PFS、反应持续时间、总生存期 (OS) 和 CNS ORR，以及安全性和耐受性。

　　检查二线药物的功效

　　尽管劳拉替尼已证明对具有 ALK 耐药突变的患者有益，但该药物已被证明对没有 ALK 突变的患者的疗效较差。接受第二代 TKI 治疗后，无突变患者的 ORR 为 27%(95% CI，18%-38%)，而患者为 69%(95% CI，49%-85%)至少有 1 个突变。此外，在没有 ALK 突变的患者中，使用劳拉替尼实现的中位 PFS 基本上减半，从 11.0 个月减少到 5.4 个月(HR，0.47)。8

　　“值得注意的是，这项研究中只有大约一半的患者在开始使用劳拉替尼之前获得了用于组织活检分析的新鲜活检标本，”Lam 说。“实际上没有 ALK 抗性突变的应答者的实际数量可能低于研究中检测到的数量。”

　　现有数据还支持在第二代 TKI 治疗后使用布加替尼。2 期 ATOMIC 研究 (NCT02706626) 的初步结果显示，布加替尼在先前主要接受艾乐替尼治疗的患者中的 ORR 为 40%，中位 PFS 为 7 个月;中位 OS 尚未达到。9 此外，根据 BRIGALK 扩大准入研究 (NCT02784158) 的数据，该研究主要招募了先前接受过色瑞替尼治疗的患者，布加替尼的 ORR 为 50%，中位 PFS 为 6.6 个月，中位 OS 为 17.2 个月。10

　　最后，基于铂的化疗和培美曲塞是该患者群体中最常用的化疗，Lam 指出。已知患有 ALK 阳性疾病的患者对培美曲塞的敏感性增加。

　　“话虽如此，IMpower150 化疗和免疫治疗方案与卡铂、紫杉醇、贝伐单抗 [Avastin] 和 atezolizumab [Tecentriq] 是另一种已获批准的基于化疗的选择，”Lam 总结道，“因为该研究确实显示了与化疗和单独使用贝伐单抗治疗 EGFR/ALK [患者] 亚组 [s]。”

　　然而，Lam 警告说，EGFR 突变患者可能在很大程度上推动了那里看到的临床益处，因为 ALK 突变患者仅占该组合亚组的一小部分。

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