布加替尼有什么作用？

　      Brigatinib，也称为AP-26113，是一种口服活性，有效和选择性的双重ALK / EGFR抑制剂。AP26113结合并抑制ALK激酶和ALK融合蛋白以及EGFR和突变形式。这导致ALK激酶和EGFR激酶的抑制，破坏它们的信号传导途径并最终抑制易感肿瘤细胞中的肿瘤细胞生长。此外，AP26113似乎克服了基于突变的抗性。ALK属于胰岛素受体超家族，在神经系统发育中起重要作用; ALK失调和基因重排与一系列肿瘤有关。EGFR在多种癌细胞类型中过表达。

布加替尼结构式

　　AP26113在表达EML4-ALK的BaF3异种移植模型和携带G1269S和L1196M(看门人)突变的EML4-ALK中诱导肿瘤消退。在临床前研究中，AP26113显示对所有9种临床鉴定的克唑替尼抗性突变体具有活性。AP26113也是一种有效的，可逆的活化和T790M突变EGFR抑制剂，但它不抑制天然酶.

　　I / II期研究(NCT01449461)以评估AP26113为双重ALK /突变型EGFR抑制剂。截至2013年1月14日，共招募了44名患者，其中37名患有NSCLC。在剂量递增阶段(30-300mg)，观察到两种剂量限制性毒性，2级ALT升高240mg，4级呼吸困难300mg。推荐的II期剂量被确定为180mg。最常见的不良反应是恶心(45%)，疲劳(39%)，腹泻(27%)。在18名可评估的ALK +患者中，5名CNS病变患者中有4名在随访成像方面有所改善，其中1名患者对克唑替尼和ceritinib耐药。16名患者有EGFR突变(EGFRm)。在12名患有EGFRm的患者中，一名患者以120mg(持续21周，正在进行)作出反应，并且6名患者具有稳定的疾病(2名正在进行，持续7周和31周)。

　　在稍后的更新中，登记了114例：第1阶段(30-300毫克)为65，第2阶段为49(180毫克)[93]。NSCLC共有106例患者。最常见的治疗紧急AE(20%)与之前的报告相似。在180mg QD的6/45(13%)患者中观察到肺部症状的早期发作(具有缺氧的呼吸困难和/或成像发现)。

　　这些症状需要紧急干预。在90mg QD(n = 8)或引入剂量组(n = 19;以90mg QD开始，1周后升高至180mg QD)未观察到呼吸症状。因此，正在增加使用该剂量递增计划的进一步登记，以及另外的90mg QD而不升级的队列。

　　在先前使用克唑替尼的38名可评估的ALK + NSCLC患者中，24名(63%)报告了反应，包括一名CR。登记未治疗或进展性脑转移的10例患者中有6例显示脑部有反应，其中4例完全消退; 2例病情稳定，2例进展; AP26113在克唑替尼耐药的ALK + NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性，包括脑转移患者。
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