布加替尼在治疗小细胞肺癌中展现成效

　      马萨诸塞州坎布里奇和维也纳是一家罕见的以癌症为主的创新型生物技术公司，他们公布了关于ALK阳性(ALK +)非小细胞肺癌的关键性ALTA试验中的brigatinib(其研究性间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂)的临床数据。

　　Brigatinib(AP26113)是一种含二甲基膦氧基的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在双氨基嘧啶支架周围构建，具有抗间变性淋巴瘤激酶(ALK)和其他几种靶标的强效活性。

　　在ALTA试验中招募了222名患有ALK + NSCLC的患者，这些患者在最近的克唑替尼治疗中接受过治疗并且有疾病进展。患者一对一随机接受每天一次接受90 mg布加替尼(QD)(A组)或180 mg QD，之前接种剂量为90 mg QD，持续7天(B组)。此外，患者根据基线时脑转移的存在进行分层，并对之前的克唑替尼治疗有最佳反应。

　　截至2016年5月31日，数据显示，对于180 mg治疗方案的患者，中位随访时间为11个月，55%的患者通过研究者评估确认了客观反应。在该组中，通过研究者和独立评审委员会(IRC)评估，在克拉唑替尼后的设置中，无中位无进展生存期(PFS)为15.6个月。另外，在这个手臂上，67%具有可测量的脑转移的患者获得了确认的颅内客观反应，并且在基线时任何脑转移患者中颅内PFS为18.4个月。这些数据于国际肺癌研究协会(IASLC)17上公布。

　　这些更新的ALTA试验数据显示，通过额外的随访，给予克拉唑替尼后给予布加替尼的中位无进展生存期现在为15.6个月，无论是由研究者还是独立审查委员会评估，这都是相同的，这是否反映了更广泛地抑制潜在的耐药性突变，或其对保护中枢神经系统的影响，或两者兼而有之，需要进一步研究，但这些无进展生存数据本身应该对医生和患者都非常鼓舞人心。这些数据确实支持了追求布加替尼的想法，不仅仅是克唑替尼后，还在正在进行的ALTA 1L研究中。

　　ALTA试用版更新的关键数据ALK + NSCLC患者的Brigatinib疗效和安全性：

　　共有222例接受克唑替尼治疗的ALK + NSCLC患者随机分组进行研究(110例患者为B组，180 mg剂量水平，7天导入量为90 mg，112例患者为A组) 90毫克剂量水平)。最后一位患者于2015年9月参加了该研究。

　　B组中位随访时间为11个月，A组为10.2个月。截至2016年2月29日，2016年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上的ALTA试验数据中位随访时间为8.3个月B组和A组7.8个月

　　研究者评估证实，B组的ORR为55%。IRC评估证实，B组的ORR为54%。经过研究者评估，A组的ORR为45%。IRC评估证实A组的ORR为49%。

　　在通过基线特征确认的ORR的亚组分析中，基于之前的化学疗法与之前的化学疗法相比，确认的ORR没有差异。

　　通过对先前克唑替尼的最佳反应(部分或完全反应与其他反应)的亚组分析表明，与未达到这些反应的患者相比，在先前克唑替尼治疗中获得部分或完全反应的患者具有显着更高的确认ORR。

　　B组中的反应包括在基线时具有ALK激酶结构域G1202R突变的患者中的确认的部分反应，其与对所有批准的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的抗性相关。

　　通过研究者评估和B组的IRC评估，中位PFS为15.6个月。研究者评估的中位PFS为8.8个月，A组的IRC评估为9.2个月。

　　一年OS的概率分别为B组和A组的82%和71%。两组均未达到中位OS。

　　在基线时可测量的颅内脑转移的44例患者中，IRC评估的颅内ORR在B组中为67%(12/18)，在A组中为46%(12/26)。

　　IRC评估的颅内PFS中位数在B组为18.4个月，在A组为15.6个月。

　　最常见的治疗后出现的不良事件(TEAEs;≥30%的所有患者，[B / A组])，无论与治疗有何关系，都是恶心(43%/ 36%)，腹泻(39%/ 21%) ，咳嗽(36%/ 23%)，头痛(30%/ 28%)和血肌酸磷酸激酶(CPK)增加(33%/ 11%)。

　　≥3岁的TEAE，≥4%的患者(不包括肿瘤进展; B / A组)，CPK增加(10%/ 3%)，高血压(6%/ 6%)，肺炎(5%/ 3%)和增加脂肪酶(3%/ 5%)。

　　早期发作的肺部不良事件(AEs)的一部分(中位数：第2天;范围：第1-9天)发生在所有患者的6%(3%患者中≥3级); 在B组剂量递增至180 mg QD后，没有发生早发的事件。

　　由于AE(B / A组)导致的中断和剂量减少分别为10%/ 3%和23%/ 8%。由于记录的进行性疾病(B / A组)导致的中断率分别为23%和30%。

　　“在后来的数据切割中，brigatinib的成熟功效和安全性使我们感到鼓舞，与ASCO提供的数据相比，这增加了3个月的随访时间，”研究总裁Timothy P. Clackson博士表示。 ARIAD的发展和首席科学官。“这些数据旨在于2017年初提交给欧洲药品管理局，以获得上市许可。在进行监管审查之前，我们预计brigatinib可能成为克唑替尼耐药人群的重要治疗选择”。
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