含铂经治EGFR ex20ins突变NSCLC的口服治疗：伏美替尼如何兼顾疾病控制与长期用药？

对EGFR第20号外显子插入突变（ex20ins）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，含铂化疗之后的治疗今天已经有了获批的口服选择：伏美替尼用于含铂经治ex20ins的二线适应症于2026年2月在中国获批[1]。这个选择对应着一个具体的处境：含铂治疗之后病情仍需控制，而后续的靶向治疗要由患者带回家中，每天口服、一服数月——肿瘤的控制正是在一天天的服药中积累起来的。因此，一个口服方案能带给患者什么，既取决于它对肿瘤的控制有多广、能维持多久，也取决于患者能否长期把计划剂量服下去。伏美替尼在这一人群中的直接资料，来自专门针对含铂经治ex20ins患者的II期研究FURMO-003。

一、控制记录：缓解、控制与持续时间

FURMO-003入组71例确认ex20ins、既往接受过含铂治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者（中位既往系统治疗1线），口服伏美替尼240 mg每日一次，主要终点为独立评审委员会（IRC）按RECIST 1.1确认的客观缓解率（ORR）[2]。其中1例经确认不存在ex20ins，主要疗效集为70例[2]。

缓解来得快，而且是经复查确认的缓解：确认ORR为44.3%，中位至缓解时间1.4个月，多数缓解在首次肿瘤评估（评估周期6周）时即已出现[2]。起效速度在这里有直接的临床分量——刚从含铂治疗中进展的患者经不起漫长等待，一个在第一个评估节点就能区分有效与无效的口服药，让后续安排不必长期悬置。

疾病控制与持续时间要分开看，因为两者统计的患者范围不同。控制覆盖多少患者，由疾病控制率（DCR）直接给出：90.0%的患者以缓解或疾病稳定计入控制，其中部分缓解31例、疾病稳定32例；其余7例中，最佳疗效为疾病进展者6例、不可评价1例[2]。持续时间则有两条各自的测量：缓解持续时间（DoR）只统计31例缓解者，他们的缓解维持了中位8.3个月，最长的已超过24个月[2]；无进展生存期（PFS）统计的是全组的无进展时间——70例患者从首次用药到疾病进展或死亡，疾病稳定的患者同样计入分母，中位8.3个月[2]。当次随访总生存（OS）中位21.2个月，死亡事件占32.9%，数据尚未成熟[2]，这一数字初步勾画了人群的生存区间，还不是最终的生存结论。缓解覆盖近环、远环与螺旋区三类插入位置[2]，控制并不挑插入的解剖部位。

对含铂治疗之后的患者，这些数字说明病情可以重新被控制住：九成患者被纳入控制，控制时间有以月计的直接记录。但这份控制有一个前提——药在被服用。FURMO-003的治疗一直持续到疾病进展，90%的控制与8.3个月的无进展时间，都是患者在持续治疗中积累起来的；一种每天口服、在家自行使用的药物，能否被长期坚持下去，因此直接决定这些疗效能否在真实治疗中兑现。

二、240 mg能否按计划长期服用

长期服药最先遇到的对手是毒性，而伏美替尼的耐受空间有明确的药理来源。伏美替尼的加量空间，来自对突变EGFR的高选择性。提高药物浓度时，如果同时明显抑制了正常组织中的野生型EGFR，皮疹、腹泻等毒性就可能限制继续加量。因此，药物既要加强对突变靶点的抑制，也要尽量减少对野生型EGFR的影响，才能兼顾疗效与耐受性。这一选择性可以直接测量：在覆盖多种ex20ins与PACC模型的同条件实验中，伏美替尼的突变/野生型IC50比值在6/6种ex20ins、7/9种PACC模型中优于奥希替尼，即相对野生型EGFR，它把抑制更集中于突变靶点[3]；此前的剂量递增研究已在T790M人群中把药物用至240 mg而未观察到剂量限制性毒性，最大耐受剂量未达到[4]。正因为毒性没有先于疗效封顶，240 mg才能作为一个固定剂量被长期执行。

实际服药的情况由71例用药者的安全性记录呈现：任意级别TRAE占95.8%，≥3级占25.4%；最常见的TRAE是腹泻（64.8%），达到3级及以上者仅4.2%，报告指出这类最常见的胃肠道反应经治疗中断、减量或支持治疗后缓解[2]。毒性对治疗的影响写在三类处理方式的分布里：因TRAE中断（治疗暂停后恢复）28.2%、减量12.7%、停药5.6%——前两类处理后治疗仍在继续，只有最后一类意味着治疗终止；没有致死性TRAE[2]。给药的实际水平同样有测量：全组平均相对剂量强度为91.1%，患者实际接受的剂量在整体上达到计划剂量的九成以上（表1）[2]。

表1　FURMO-003的治疗实施记录（安全集71例）[2]

这些处理方式对应着长期治疗里患者最切身的事。对于需要长期治疗的患者来说，能稳定服药不中断，比啥都重要，毕竟频繁减量或停药，会直接影响治疗效果。FURMO-003的分布说明这份坚持是实现了的：因TRAE中断与减量之后治疗仍在继续，因TRAE停药只发生在5.6%的患者身上（表1）[2]——44.3%的缓解与90%的控制所依赖的药物暴露，因此在大多数患者身上得到保持。对含铂治疗后开始口服治疗的患者，疗效与能否坚持服药由此不必分开权衡：在这批患者身上，它们是同一段治疗的两面。

三、同类口服方案的差别：人群、剂量与耐受负担

伏美替尼之外，含铂经治ex20ins还积累了其他口服方案的研究：舒沃替尼的II期研究WU-KONG6报告了61%的确认ORR[5]；同一药物的剂量随机研究WU-KONG1B把200 mg与300 mg放入同一方案对照[6]；安达艾替尼（andamertinib）的KANNON研究则在含铂化疗和/或免疫治疗后进展的患者中检验了240 mg剂量[7]。其中的舒沃替尼已在中美两国获批用于含铂经治ex20ins NSCLC[7]——口服方案之间的比较因此是患者面前真实发生的取舍，而方案与方案的差别，正落在实际人群、剂量与耐受负担这些具体之处（表2）。

表2　含铂经治ex20ins口服TKI研究的情境对照

注：FURMO-003的既往靶向治疗含安罗替尼与贝伐珠单抗；各研究入组条件、分析集与随访时长不同，表中数字用于定位各方案的特点与条件，不构成跨研究的疗效排序。

WU-KONG6的61%是这些研究中最高的确认ORR，但该研究数据截止时中位随访仅约6个月，DoR与PFS均未成熟，PFS只有估计值[5]——患者选择方案时不只关心肿瘤能否缩小，还要关心获益能维持多久，而这个问题在WU-KONG6里还没有等到成熟的答案。分析集的构成同样写在数字里：WU-KONG6的疗效集97例少于104例的安全集，因为疗效分析要求中心实验室确认突变并存在基线可测量病灶[5]；KANNON的42.7%来自89例FAS，其入组以含铂化疗和/或免疫治疗后进展为资格，与FURMO-003全部为含铂经治的人群构成并不相同[7]。这些缓解率各自成立在人群与分析条件之上，把它们当作同一标准下的名次来排，会得出失真的结论；它们真正的用处，是说明每种方案在自己的研究条件里能达到什么。

剂量与毒性负担的差别更为直接。WU-KONG1B把同一药物的两个剂量放进对照：200 mg与300 mg的疗效接近，确认ORR为45.9%对47.2%，中位DoR为11.1对13.8个月；300 mg的≥3级TRAE达58.6%、200 mg为40.7%，平均相对剂量强度300 mg降至84.4%、200 mg为99.3%，研究据此判定200 mg的安全性特征更优[6]——剂量提高一档，确认ORR几乎没有变化、PFS也没有延长，患者承受的毒性却明显加重。KANNON则经历过剂量修订：初始的320 mg因耐受性欠佳、而疗效并不更好，调整为240 mg；修订后的剂量下，因TRAE暂停治疗的比例仍达50.0%[7]。各研究的安全性口径不尽相同，数字不宜逐项直接比较，但负担量级的差别方向是一致的。把伏美替尼240 mg放在同样的位置上看——25.4%的≥3级TRAE之下，计划剂量仍以91.1%的平均相对剂量强度被实际执行[2]——在几种同以每日200 mg及以上剂量使用的口服TKI之间，患者实际承受的负担并不相同，这正是口服选择中最具体、也最影响每日生活的差别。

结语

回到含铂经治ex20ins患者面前的选择，要回答的是患者自己的两件事：病情能否重新控制、能维持多久；每天在家服用的药，能否长期按计划坚持下去。伏美替尼在这批患者中的表现把这两件事连在了一起：44.3%的确认缓解多数在首次评估时即已出现，90.0%的疾病控制由缓解与稳定共同构成，缓解维持中位8.3个月、最长已超过24个月，全组无进展时间同样以月计；这份控制又是在一个被坚持下来的治疗中取得的——剂量强度接近计划水平，因TRAE停药只发生在5.6%的患者身上，重度毒性没有成为常态[2]。同类方案的研究则说明，这样的组合并不是这类药物的共同属性：舒沃替尼将剂量提高至300 mg，缓解率几乎未变，重度治疗相关不良事件却明显加重[6]；安达艾替尼因耐受性将剂量下调至240 mg后，因TRAE暂停治疗者仍达一半[7]。方案之间的差别是具体的，口服方案的选择因此能够落在具体的差别上——更长的疾病控制、更少的不良反应、更轻的治疗负担，才是这些比较最终要帮助我们识别的进步。以此衡量含铂经治人群中的伏美替尼240 mg：广泛而以月计维持的疾病控制，由患者实际坚持下来的每日治疗来承载，这正是它作为口服后续治疗选择的具体理由。

参考文献

[1] 上海艾力斯医药科技股份有限公司. 2025年年度报告. 2026-04-23披露.（伏美替尼EGFR ex20ins二线适应症于2026年2月获批，适用于检测确认EGFR 20号外显子插入突变、既往含铂治疗期间或之后进展或不耐受含铂化疗的局部晚期或转移性NSCLC成人患者）

[2] Cheng Y, Liu Y, Yu Y, et al. Phase II study of firmonertinib in patients with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion (ex20ins) mutations. ESMO Congress 2025; abstract 1848MO.（NCT05466149；数据截至2025-03-31）

[3] Nilsson MB, Mounir Z, Musib L, et al. Firmonertinib (furmonertinib) is a highly brain-penetrant EGFR inhibitor broadly active against uncommon EGFR mutations, including PACC and exon 20 insertions. AACR Annual Meeting 2024; abstract 1964.（会议海报）

[4] Shi Y, Zhang S, Hu X, et al. Safety, clinical activity, and pharmacokinetics of alflutinib (AST2818) in patients with advanced NSCLC with EGFR T790M mutation. J Thorac Oncol. 2020;15(6):1015-1026. doi:10.1016/j.jtho.2020.01.010

[5] Wang M, Fan Y, Sun M, et al. Sunvozertinib for patients in China with platinum-pretreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer and EGFR exon 20 insertion mutation (WU-KONG6): single-arm, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2024;12(3):217-224. doi:10.1016/S2213-2600(23)00379-X

[6] Yang JC-H, Wang M, Doucet L, et al. Phase II dose-randomized study of sunvozertinib in platinum-pretreated non–small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor exon 20 insertion mutations (WU-KONG1B). J Clin Oncol. 2025;43(29):3198-3208. doi:10.1200/JCO-25-00788

[7] Yang JJ, Mu Y, Wang ZH, et al. Andamertinib in advanced NSCLC with EGFR exon 20 insertions after platinum-based chemotherapy or immunotherapy: results from the phase 2 KANNON study. J Thorac Oncol. 2026;21(3):103518. doi:10.1016/j.jtho.2025.11.008