波生坦

处方药 印度

通用名称：全可利、Bosentan、Bosentas、TRACLEER

药品规格：62.5mg*20片

生产企业：印度西普拉(Cipla)制药公司

功能主治：

口服活性内皮素拮抗剂，治疗肺动脉高压

适应症

本品适用于治疗WHO功能分级II级-IV级的肺动脉高压(PAH)(WHO第1组)的患者，以改善患者的运动能力和减少临床恶化。

支持本品有效性的研究主要包括WHO功能分级II级-IV级的特发性或遗传性PAH(60%)、与结缔组织病相关的PAH(21%)及与左向右分流先天性心脏病相关的PAH(18%)患者。

使用注意事项WHO功能分级II级的患者中显示出临床恶化率下降和步行距离的改善趋势。

医生应充分考虑这些益处是否足够抵消对于WHO功能分级II级患者的肝损伤风险，随着疾病进展，该风险可能导致将来无法使用本品。

用法用量

本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。

推荐剂量和剂量调整本品的初始剂量为一天2次、每次62.5mg，持续4周，随后增加至推荐的维持剂量125mg，一天2次。

高于一天2次、一次125mg的剂量不会带来足以抵消肝毒性风险增加的额外益处。

本品应在早、晚进食前或后服用。

转氨酶持续升高患者的剂量调整在治疗前必须检测肝脏转氨酶水平，并在治疗期间每月复查一次。

如果发现转氨酶水平升高，就必须改变监测和治疗。

下表为本品治疗过程中，转氨酶持续增高>3倍正常值上限患者剂量调整和推荐监测的总结。

如果肝脏转氨酶升高并伴有肝损害临床症状(如贫血、恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸、嗜睡和乏力、流感样症状(关节痛、肌痛、发热))或胆红素升高≥2倍正常值上限时，必须停药且不得重新应用本品。

ALT/AST水平>3且≤5×ULN应再做一次肝脏功能检查进行确证;如确证，则应减少每日剂量或者停药，并至少每2周监测一次转氨酶水平。

如果转氨酶恢复到用药前水平，可以酌情考虑继续或者重新用药。

ALT/AST水平>5且≤8×ULN应再做一次肝脏功能检查进行确证;如确证，应停药，并至少每2周监测一次转氨酶水平。

一旦转氨酶恢复到治疗前水平可考虑重新用药。

ALT/AST水平>8×ULN必须停药，且不得重新用药。

重新用药：仅当使用本品的潜在益处高于潜在风险，且转氨酶降至治疗前水平时，方可考虑重新用药。

重新用药时应从初始剂量开始，且必须在重新用药后3天内进行转氨酶检测，2周后再进行一次检测，随后根据上述建议进行监测。

治疗前有肝损伤患者的用药中度和重度肝脏损伤患者应禁用本品，轻度肝损伤患者不需调整剂量。

(见[禁忌]、[注意事项]、[药代动力学])。

低体重患者用药体重低于40kg且年龄大于12岁的患者推荐的初始剂量和维持剂量均为62.5mg，每天2次。

本品在12岁到18岁患者中应用的安全性和有效性数据有限。

与利托那韦联合使用服用利托那韦的患者联合使用本品：在接受利托那韦治疗至少10天的患者中，本品的起始剂量为62.5mg，根据个体患者的耐受性每天1次或隔天1次。

服用本品的患者联合使用利托那韦：开始给予利托那韦前至少应停用本品36个小时。

使用利托那韦至少10天后，再恢复给予本品的剂量为62.5mg，根据个体患者的耐受性每天1次或隔天1次。

漏服如果本品预定给药过程中出现了漏服，不得服用双倍剂量来弥补漏服的那次剂量。

患者应在规定的下次给药时间再服用本品。

治疗中止尚无肺动脉高压患者在推荐剂量下突然中止使用本品的经验。

但是为了避免同类疾病的其它治疗药物停药时出现临床情况突然恶化，应对患者进行密切监测，并考虑逐步减量(停药前的3~7天将剂量减至一半)。

在停药期间应加强病情监测。

不良反应

在20项安慰剂对照研究中，患者因各种适应症应用波生坦治疗。

共有2486例患者接受波生坦治疗(每日剂量100mg–2000mg)，1838例患者接受安慰剂治疗。

平均治疗时间为45周。

最常见的药物不良反应(波生坦治疗组发生率超过1%，且其发生率较安慰剂组发生率高0.5%)包括头痛(11.5%和9.8%)、水肿/体液潴留(13.2%和10.9%)、肝功能检查异常(10.9%和4.6%)和贫血/血红蛋白减少(9.9%和4.9%)。

波生坦治疗与剂量依赖的肝转氨酶升高和血红蛋白浓度下降相关(见[注意事项])。

按照发生频率对20项安慰剂对照波生坦研究中的不良反应/非预期作用进行排列：十分常见(≥1/10);常见(≥1/100至<1/10);偶见(≥1/1,000至<1/100);罕见(≥1/10,000至<1/1,000);十分罕见(<1/10,000)。

上市后经验用斜体字书写，频率分类基于20项安慰剂对照研究中波生坦治疗组的不良事件报告率。

不良反应发生率分类并未考虑其它影响因素，包括研究时间长短、基础疾病及患者基线特征。

在每个频率分组内，不良反应按照严重程度由高到低排序。

总数据集与已批准适应症之间不良反应发生率的差异不具有临床意义。

波生坦在20项安慰剂对照研究及上市后经验中的不良反应数据血液及淋巴系统疾病常见：贫血，血红蛋白降低(见[注意事项]);未知1：需要输注红细胞的贫血或血红蛋白下降;偶见：血小板减少，中性粒细胞减少，白细胞减少免疫系统疾病常见过敏反应(包括皮炎、皮肤瘙痒、皮疹)2;罕见过敏性反应和/或血管性水肿神经系统疾病十分常见头痛3;常见晕厥心脏疾病常见心悸4血管疾病常见面部潮红低血压4胃肠道疾病常见胃食管反流性疾病，腹泻肝胆疾病十分常见肝功能检测结果异常(见[注意事项]);偶见伴随肝炎的转氨酶升高和/或黄疸(见[注意事项]);罕见肝硬化，肝功能衰竭皮肤及皮下组织疾病常见红斑全身性疾病及用药部位状况十分常见水肿,体液潴留5;1从现有数据不能评估不良反应发生率2波生坦治疗组和安慰剂治疗组的过敏反应发生率分别为9.9%和9.1%。

3波生坦治疗组和安慰剂治疗组的头痛发生率分别为11.5%和9.8%。

4此类不良反应可能与基础疾病有关。

5波生坦治疗组和安慰剂治疗组的水肿或体液潴留发生率分别为13.2%和10.9%。

全可利上市后，在患有多种合并症并采用了多种药物治疗的患者中使用本品进行长期治疗后，有罕见的原因不明的肝硬化病例报告。

同时也有罕见的肝脏衰竭报告。

这些病例说明，在本品治疗期间严格进行每月一次肝功能监测非常重要。

肺动脉高压儿童患者的非对照研究(AC-052-356[BREATHE-3])在PAH儿童患者中开展的非对照临床研究AC-052-356(BREATHE-3)中，儿童人群(n=19，波生坦2mg/kg，每日2次，治疗12周)的安全性与在关键性临床试验的PAH成人患者中观察到的相似。

在这项研究中，最常见的不良事件为面部潮红(21%)、头痛、肝功能检测结果异常(各16%)。

实验室检测结果异常肝功能检测结果异常在临床项目中，剂量依赖性的肝脏转氨酶升高一般发生于开始用药的前26周内，通常逐步进展，且多无症状。

本品上市后有肝硬化和肝衰竭的罕见病例报道。

发生这类不良反应的机制尚不清楚。

当患者维持原剂量或降低剂量后，转氨酶升高可逆转。

但可能需要中断或停止全可利治疗(见[注意事项])。

在对20项安慰剂对照研究的数据整合后发现，波生坦治疗组和安慰剂治疗组发生肝转氨酶升高≥3倍正常值上限的患者比例分别为11.2%和2.4%，≥8倍正常值上限的比例分别为3.6%和0.4%。

波生坦治疗组和安慰剂治疗组发生转氨酶升高伴胆红素升高(≥2倍正常值上限)，且没有胆管梗阻证据的患者比例分别为0.2%(5例)和0.3%(6例)。

血红蛋白波生坦治疗组和安慰剂治疗组血红蛋白浓度从基线水平降至10g/dL以下的比例分别为8.0%和3.9%(见[注意事项])。

禁忌

以下病人禁用本品：1.对于本品任何组分过敏者;2.孕妇或者未采取充分避孕措施(至少采用2种可靠的避孕措施)的育龄期妇女。

在动物中曾有胎仔畸形的报道;3.中度或重度肝功能损伤患者和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)的基线值高于正常值上限3倍(ULN)，尤其是总胆红素增加超过正常值上限2倍的患者;4.合并使用环孢素A者;5.合并使用格列本脲者。

贮存方法

室温保存，15-30°C。

适用人群

成人

有效期

24个月

剂型

片剂

生产厂家

印度cipla

注意事项

如果病人系统收缩压低于85mmHg，须慎用本品。

血液学变化：用本品治疗伴随剂量相关的血红蛋白浓度降低(平均0.9g/dl)，可能是由于血液的稀释，多数在本品治疗开始的数周内观察到，治疗4-12周后稳定，一般不需要输血。

建议在开始治疗前、治疗后第1个月和第3个月检测血红蛋白浓度，随后每3个月检查1次，如果出现血红蛋白显著降低，须进一步评估来决定原因以及是否需要特殊治疗。

体液潴留：严重慢性心脏衰竭的病人用本品治疗伴随住院率升高，因为在本品治疗的前4-8周慢性心脏衰竭恶化，可能是体液潴留的结果。

建议监测病人体液潴留的症状(例如体重增加)，出现症状后，建议开始用利尿剂或者增加正在使用利尿剂的剂量，建议在开始本品治疗前，对体液潴留症状的病人用利尿剂治疗。

肝脏转氨酶升高病人的处理：ALT/AST水平>3及≤5ULN，治疗和监测的建议如下：再做一次肝功能检验证实，如果证实，减少每日剂量或者停止治疗，至少每2周监测1次转氨酶水平。

如果转氨酶恢复到治疗前水平，考虑继续或者再次使用波生坦(见再次治疗)。

ALT/AST水平>5及≤8ULN，治疗和监测的建议如下：再做一次肝功能检验证实，如果证实，减少每日剂量或者停止治疗，至少每2周监测一次转氨酶水平。

一旦转氨酶恢复到治疗前水平，考虑继续或者再次使用波生坦(见再次治疗)。

ALT/AST水平>8ULN，治疗和监测建议如下：必需停止治疗，不考虑再使用波生坦。

在转氨酶升高，伴随有肝脏损伤的临床症状(例如：恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸，或者罕见嗜睡或疲劳)或者胆红素升高超过正常值上限水平2倍时，治疗必需停止，不考虑使用波生坦。

再次治疗：仅当本品治疗的潜在益处高于风险，而且转氨酶位于正常值内，才考虑再次使用波生坦，本品以开始的剂量再次使用，转氨酶必须在再次使用后3天内进行检测，过2周后再检测，随后根据以上建议进行。

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