伊美司他

伊美司他是全球首个获批上市的寡核苷酸类端粒酶抑制剂，属于靶向恶性造血干祖细胞的创新治疗药物，2024年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于骨髓增生异常综合征相关输血依赖性贫血的治疗。通过特异性阻断端粒酶催化活性，选择性抑制骨髓增生异常综合征中恶性造血干祖细胞的增殖并诱导凋亡，同时对正常造血干细胞无显著杀伤效应，为既往治疗手段有限的低危骨髓增生异常综合征患者提供了全新的治疗路径。

药品称呼

通用名称：

伊美司他、Imetelstat

商品名称：

Rytelo

其他名称：伊美司他钠

适应靶点

作用靶点为人端粒酶复合物的RNA组分的模板区域。端粒酶是维持染色体端粒长度的核心核糖核蛋白复合物，在骨髓增生异常综合征的恶性造血干祖细胞中呈异常高表达，与细胞永生化、疾病克隆进展密切相关。伊美司他可与hTR模板区精准互补结合，一方面直接抑制端粒酶的逆转录催化活性，另一方面阻断端粒酶与染色体端粒的结合，持续缩短恶性细胞的端粒长度，最终抑制克隆增殖并诱导细胞凋亡。

适应症和适应人群

适用于治疗符合以下全部条件的成人低危至中危-1级骨髓增生异常综合征(MDS)患者：

1.存在输血依赖性贫血，且连续8周内需输注4单位及以上红细胞。

2.对促红细胞生成刺激剂(ESA)治疗无应答、应答消失，或不适合接受ESA治疗。

规格与性状

规格：

47mg/支/盒。

性状：

为白色至类白色或微黄色的无定形冻干粉末，不含防腐剂。经0.9%氯化钠注射液复溶后为澄清至微乳光的溶液，基本无可见异物与颗粒。

主要成分

伊美司他活性成分为伊美司他钠(Imetelstat sodium)，为经硫代磷酸修饰的十三聚反义寡核苷酸，分子侧链偶联脂质结构以提升细胞摄取效率。

辅料成分：47mg规格含无水碳酸钠。188mg规格含一水合碳酸钠。生产过程中可加入盐酸调节溶液pH值至7.0~8.5范围内。

用法用量

伊美司他仅供静脉输注使用，需由具备血液肿瘤治疗经验的医护人员，在无菌操作条件下配制与给药。

推荐剂量

推荐起始剂量为7.1mg/kg，每4周给药1次，单次静脉输注时长为2小时。若患者接受24周规范治疗(累计给药6次)后，红细胞输注负担未出现临床意义的下降，或任意治疗阶段出现不可耐受的毒性反应，应永久停用伊美司他。

预处理用药

为预防或减轻输注相关反应，需在每次输注前至少30分钟给予预处理药物，具体方案如下：

苯海拉明(或等效第二代抗组胺药物)25~50mg，静脉注射或口服。

氢化可的松(或等效糖皮质激素)100~200mg，静脉注射或口服。输注结束后，需对患者进行至少1小时的密切监测，观察是否出现迟发不良反应。

不良反应的剂量调整

伊美司他可根据不良反应的严重程度、发生频次与可逆性，采取暂停给药、剂量下调或永久停药的个体化调整方案。

共设置两级剂量下调标准，每4周给药1次：

首次剂量下调：调整为5.6mg/kg。

第二次剂量下调：调整为4.4mg/kg。若患者无法耐受最低剂量4.4mg/kg，应永久停用伊美司他。

不良反应

伊美司他不良反应呈现以血液学毒性为核心、非血液学毒性整体可控的特征，多数不良反应可通过剂量调整与对症支持治疗有效管理。

血液系统不良反应

血液学毒性为伊美司他最主要的剂量限制性不良反应。

血小板减少：发生率极高，3~4级减少常见，中位起效时间为6周，中位恢复时间约1.3周。可伴随出血风险，严重者可见胃肠道出血、血尿等出血事件。

中性粒细胞减少：3~4级减少发生率较高，中位起效时间约4.6周，中位恢复时间约1.9周。可伴随感染风险，严重者可出现脓毒症、发热性中性粒细胞减少。

其他还可见白细胞减少、活化部分凝血活酶时间延长等实验室异常。

肝功能异常

可出现天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶升高，多为轻度至中度，3~4级升高少见，一般无显著临床症状，停药或剂量调整后可自行恢复。

全身与肌肉骨骼不良反应

常见疲乏、关节痛、肌痛、骨痛等，多为1~2级，随治疗周期延长患者可逐渐耐受。

神经系统不良反应

常见头痛，为输注相关反应的最常见表现。还可见晕厥等不良反应。

感染相关不良反应

可见新型冠状病毒感染、尿路感染等。中性粒细胞减少患者的感染发生风险显著升高。

注意事项

血小板减少症

伊美司他可诱导剂量依赖性血小板减少，为最主要的剂量限制性毒性，严重血小板减少可引发致命性出血事件。

监测方案：治疗启动前需常规检测全血细胞计数。治疗前2个周期每周监测1次。自第3个周期起，每次给药前常规监测，临床必要时随时加测。

临床管理：用药期间需密切观察患者出血征象，如不明原因瘀斑、反复鼻衄、黑便、牙龈持续出血等。3~4级血小板减少患者可按需给予血小板输注支持治疗。根据血小板减少的严重程度与复发频次，按剂量调整规则采取暂停给药、剂量下调或永久停药措施。

中性粒细胞减少症

伊美司他可诱导剂量依赖性中性粒细胞减少，显著增加细菌、真菌感染风险，严重者可进展为脓毒症。

监测方案：与血小板减少的血细胞监测方案一致。

临床管理：密切监测患者体温与感染征象，3~4级中性粒细胞减少患者可给予粒细胞集落刺激因子促进造血恢复，必要时给予预防性抗感染治疗。根据中性粒细胞减少的严重程度与复发频次，按剂量调整规则调整给药方案。

特殊人群用药

孕妇

妊娠女性禁用伊美司他。若妊娠期间意外接触药物，需充分告知患者胎儿面临的潜在风险。

哺乳期女性

目前暂无伊美司他分泌入人类乳汁的相关数据，也无药物对母乳喂养婴儿、乳汁分泌量影响的研究数据。为避免药物对乳儿产生潜在严重不良反应，建议女性在治疗期间及末次给药后1周内停止母乳喂养。

具有生殖潜力的男性和女性

育龄期女性启动伊美司他治疗前，需通过妊娠检测确认未妊娠。育龄期女性需在治疗全程及末次给药后1周内采取有效避孕措施。男性说明书中尚未明确。

儿童使用

伊美司他在18岁以下儿童及青少年人群中的安全性与有效性尚未确立，不推荐用于该人群。

老年人使用

研究数据显示，老年患者与年轻患者的安全性特征、疗效结局均无临床显著性差异。老年患者无需常规调整起始剂量，可根据患者的血液学耐受性与整体状态个体化调整给药方案。

肾功能损害

轻至中度肾功能损害(内生肌酐清除率30~＜90mL/min)患者使用伊美司他时，药代动力学特征无临床显著性改变，无需调整起始剂量。重度肾功能损害(内生肌酐清除率15~＜30mL/min)、终末期肾病患者的药代动力学与安全性数据尚不充分，说明书中尚未明确推荐剂量，临床使用需充分评估风险与获益。

肝功能损害

轻度肝功能损害(总胆红素≤正常值上限且AST＞正常值上限，或总胆红素＞1倍至1.5倍正常值上限伴任意AST水平)、中度肝功能损害(总胆红素＞1.5倍至3倍正常值上限伴任意AST水平)患者使用伊美司他时，药代动力学特征无临床显著性改变，无需调整起始剂量。重度肝功能损害(总胆红素＞3倍正常值上限伴任意AST水平)患者的药代动力学与安全性数据尚不充分，说明书中尚未明确推荐剂量，临床使用需充分评估风险与获益。

禁忌症

伊美司他尚未明确禁忌症。

药物相互作用

伊美司他体内药物相互作用研究尚未开展，现有数据均来自体外实验。

细胞色素P450酶系相互作用

体外研究证实，伊美司他对细胞色素P450(CYP)家族各主要代谢亚型既无抑制作用，也无酶诱导作用。预期伊美司他不会通过CYP酶介导的代谢途径，与其他药物产生具有临床意义的相互作用。

转运体介导的相互作用

体外研究证实，伊美司他对有机阴离子转运多肽OATP1B1与OATP1B3具有抑制作用。临床合用时，若合并使用经OATP1B1/1B3转运的底物类药物，需密切监测底物药物的血药浓度与不良反应，必要时对底物药物进行剂量调整。其他代谢酶、转运体相关的药物相互作用说明书中尚未明确。

药物过量

说明书中尚未明确。

药代动力学

暴露特征

伊美司他以7.1mg/kg剂量静脉输注2小时给药后，血浆峰浓度几何均值为18.3µM，0~28小时药时曲线下面积几何均值为114.2h・µM。每4周重复给药时，体内无药物蓄积现象。

分布

伊美司他表观分布容积几何均值约为14.1L，主要分布于体循环中。体外实验显示其人血浆蛋白结合率高于94%。

代谢与消除

伊美司他主要经体内核酸酶水解为不同长度的寡核苷酸片段，无单一主要代谢酶参与。伊美司他表观血浆消除半衰期几何均值约为4.9小时，药物清除以代谢清除为主。

特殊人群药代动力学

人口学特征：年龄(21~87岁)、性别、种族对伊美司他的药代动力学参数无临床显著性影响。

肾功能损害：轻至中度肾功能损害对伊美司他药代动力学无显著影响。重度肾功能损害与终末期肾病的影响尚未明确。

肝功能损害：轻至中度肝功能损害对伊美司他药代动力学无显著影响。重度肝功能损害的影响尚未明确。

贮存方法

未开启的伊美司他西林瓶需置于原外包装中，于2℃~8℃冷藏环境保存，禁止冷冻。

研发公司

美国Geron

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