米他匹伐

米他匹伐是一种口服、小分子的丙酮酸激酶(PyruvateKinase,PK)变构激活剂。它通过别构结合于丙酮酸激酶四聚体，稳定其高活性构象，增加红细胞内PK的活性。通过纠正这一代谢缺陷，改善红细胞能量稳态，延长红细胞寿命，减少溶血，并提升血红蛋白水平。

药品称呼

通用名称：

米他匹伐、Mitapivat

适应靶点

红细胞丙酮酸激酶(PK-R)。

适应症和适应人群

适应症：

适用于治疗成人α或β地中海贫血相关的贫血。

适应人群：

患有输血依赖性或非输血依赖性α或β地中海贫血的成人患者。

规格与性状

规格：

100mg*56片/盒。

性状：

100mg片剂，呈椭圆形、蓝色薄膜衣片，两面印有“M100”。

主要成分

活性成分：米他匹伐(以硫酸米他匹伐水合物形式存在)。

辅料：交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、微晶纤维素、硬脂酰富马酸钠。薄膜包衣含：FD&C蓝2号、羟丙甲纤维素、一水乳糖、二氧化钛、三乙酸甘油酯、聚乙二醇。印刷油墨含：氢氧化铵、FD&C蓝1号、异丙醇、正丁醇、丙二醇、虫胶、二氧化钛。

用法用量

重要给药信息

餐前或餐后服用均可。必须整片吞服，不得掰开、碾碎、咀嚼或溶解。

漏服处理：若漏服时间不超过4小时，应尽快补服原计划剂量。若漏服超过4小时，则跳过该次剂量，在下次计划时间服用常规剂量。之后恢复正常给药方案。

推荐剂量

100mg，每日两次口服。

治疗目标与停药：治疗旨在长期进行。若基于全面的实验室结果和患者临床状况判断，未观察到溶血性贫血的获益，则应停用米他匹伐，除非有明确的其他原因(如出血、手术、其他合并疾病)。

中断或停药：若患者因任何原因需要中断或停用米他匹伐，无需进行剂量递减。

药物相互作用时的剂量调整

与中度CYP3A诱导剂合用：建议优先选择非中度CYP3A诱导剂的替代疗法。若无替代疗法，在合用期间需监测血红蛋白(Hb)水平，且给药剂量不得超过推荐的最大剂量(100mg，每日两次)。

不良反应

米他匹伐最常见不良反应(发生率≥5%且较安慰剂组高≥5%)：头痛、失眠。

严重不良反应

米他匹伐：肝细胞损伤、室上性心律失常、室上性心动过速。

生殖激素变化

在接受治疗的男性患者中观察到血清睾酮浓度升高，血清雌二醇和雌酮浓度下降。停药后数据显示这些变化是可逆的。女性患者因月经周期生理变化及激素避孕药使用影响，数据分析有限。

其他注意事项：应报告任何疑似不良反应。

注意事项

肝细胞损伤：米他匹伐可引起严重的肝细胞损伤，避免用于肝硬化患者。肝损伤多发生在开始治疗的前6个月内。必须在开始治疗前、治疗最初24周内每4周、之后根据临床指征监测肝脏检查(ALT、AST、碱性磷酸酶、分带总胆红素)。出现肝损伤临床症状或ALT>5倍正常值上限(ULN)时需中断给药。若怀疑为药物性肝损伤(DILI)，需进行全面评估以排除其他原因。若确诊或高度怀疑为米他匹伐相关肝损伤，应永久停药。

米他匹伐风险评估与缓解策略(REMS)计划：由于肝损伤风险，米他匹伐仅可通过名为“米他匹伐REMS”的受限计划获取。该计划要求处方医生认证并完成培训、对患者进行肝损伤风险教育、按规定监测肝功能；患者必须注册并遵守监测要求；药房必须认证且仅可向授权患者发药。

特殊人群用药

孕妇

地中海贫血孕期输血需求增加。输血依赖性地中海贫血孕妇属高风险，主要并发症为心脏问题。非输血依赖患者需监测血栓风险，并可能转为定期输血。告知孕妇治疗对胎儿的潜在风险。仅在潜在获益大于风险时使用。

哺乳期女性

尚无数据表明米他匹伐或其代谢物是否存在于人乳或动物乳中，以及对母乳喂养婴儿或产乳量的影响。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，同时权衡母亲对药物的临床需求以及药物或母亲基础疾病对母乳喂养婴儿的潜在不良影响。

具有生殖潜力的男性和女性

治疗可能导致男性睾酮升高、雌激素(雌二醇、雌酮)降低。女性数据有限。这些变化在停药后可逆。米他匹伐是CYP3A诱导剂，会降低激素避孕药(含左炔诺孕酮的宫内系统除外)的血药浓度，可能导致避孕失败。建议使用不受酶诱导剂影响的替代避孕方法(如非激素避孕法)，或在治疗期间及停药后28天内加用屏障避孕法。说明书中尚未明确对男性生育力的具体影响建议，但基于激素变化，有生育计划者应咨询医生。

儿童使用

安全性和有效性尚未确立。

老年人使用

临床研究未纳入足够数量的65岁及以上受试者，无法确定其反应是否与年轻受试者不同。

肾功能损害

轻中度肾功能损害患者无需调整剂量。重度肾功能损害患者使用需谨慎。

肝功能损害

肝硬化/中度至重度损害(Child-PughB或C级)禁止使用。因若发生肝细胞损伤，严重结局风险增加，且在这些患者中米他匹伐暴露量可能增加。轻度损害(Child-PughA级)避免使用。

禁忌症

尚不明确，但禁止用于肝硬化患者(任何Child-Pugh分级)。

药物相互作用

米他匹伐主要通过CYP3A4代谢，同时也是CYP3A、CYP2B6、CYP2C、UGT1A1的诱导剂以及P-糖蛋白(P-gp)的抑制剂和底物。

其他药物对米他匹伐的影响

强效CYP3A抑制剂(如伊曲康唑、酮康唑)：会显著增加米他匹伐血药浓度，从而增加不良反应风险。应避免合用。

中效CYP3A抑制剂(如氟康唑)：会增加米他匹伐血药浓度。

米他匹伐应避免合用。

强效CYP3A诱导剂(如利福平)：会显著降低米他匹伐血药浓度，降低疗效。应避免合用。

中效CYP3A诱导剂(如依非韦伦)：会降低米他匹伐血药浓度。

米他匹伐优先选择替代疗法。若无，需监测Hb且不超过最大推荐剂量(100mg每日两次)。

米他匹伐对其他药物的影响

CYP3A底物(包括激素避孕药)：米他匹伐会诱导CYP3A，降低其敏感底物的全身浓度。

窄治疗指数药物：避免合用。

激素避孕药：避免合用(含左炔诺孕酮的宫内系统除外)。若需避孕，应使用不受酶诱导剂影响的方法，或在治疗期间及停药后28天内加用非激素避孕法。

CYP2B6、CYP2C、UGT1A1底物：米他匹伐在体外可诱导这些酶，可能降低其敏感底物的全身浓度。与窄治疗指数的此类底物合用时，应监测疗效是否降低。

P-gp底物：米他匹伐在体外抑制P-gp，可能增加其底物的全身浓度。与窄治疗指数的P-gp底物合用时，应监测不良反应。

药物过量

说明书中尚未明确。

药代动力学

吸收：口服后中位达峰时间(Tmax)为0.5-1小时。绝对生物利用度约为73%。高脂饮食不影响总暴露量(AUC)，但会降低吸收速率(Cmax降低42%，Tmax延迟2.3小时)。

分布：血浆蛋白结合率高(97.7%)，红细胞分布低(红细胞/血浆比0.37)。稳态分布容积(Vss)约为42.5升。

代谢：主要由CYP3A4代谢。循环中主要成分为原形药。

排泄：单次口服放射性标记药物后，总回收率为89.2%，其中49.6%经尿液排泄(2.6%为原形)，39.6%经粪便排泄(<1%为原形)。有效半衰期约为3-5小时。

特殊人群：

年龄、性别、种族、体重对药代动力学无临床意义影响。中度肝损害患者(Child-PughB级)暴露量增加约36%。

贮存方法

冷藏于2°C至8°C。可室温贮存于20°C至25°C最多3个月。从冰箱取出后，应在包装上标明丢弃日期(取出后3个月)。超过丢弃日期或有效期(以先到者为准)应丢弃。铝塑水泡眼包装应置于原纸盒中保存直至使用。

研发公司

美国Agios Pharmaceuticals,Inc.(美国安吉奥斯制药)

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