拉莫三嗪

拉莫三嗪是一种苯基三嗪类抗癫痫药物，其化学结构与现有其他抗癫痫药物无关。它通过调节钠通道和抑制兴奋性氨基酸(如谷氨酸)的释放来发挥抗惊厥作用。除了用于治疗癫痫外，该药也被批准用于双相I型障碍的维持治疗，以延长情绪发作(抑郁、躁狂、轻躁狂、混合发作)的间歇期。本药品为口服混悬液剂型，需特别注意起始剂量和剂量递增方案，以降低发生严重、可能危及生命的皮疹风险。

药品称呼

通用名称：

拉莫三嗪、Lamotrigine

商品名称：

Subvenite

适应靶点

拉莫三嗪的作用机制尚未完全明确。其主要proposed机制涉及对电压敏感性钠通道的抑制，从而稳定神经元膜并调节兴奋性氨基酸的突触前释放。在动物模型中，它也显示出对电刺激和化学诱导的癫痫发作扩散的抑制作用。对于双相障碍的治疗机制，目前尚未建立。

适应症和适应人群

癫痫

辅助治疗：适用于2岁及以上患者的以下癫痫类型：部分性发作、原发性全面性强直-阵挛发作、Lennox-Gastaut综合征的全面性发作。

单药治疗：适用于16岁及以上、目前正在接受卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮或丙戊酸作为单一抗癫痫药物治疗的部分性发作患者，转换为拉莫三嗪单药治疗。

限制：尚未确立其作为初始单药治疗、从上述列举以外的抗癫痫药物转换为单药治疗、或从两种及以上合并抗癫痫药物同时转换为单药治疗的安全性和有效性。

双相障碍

维持治疗：适用于双相I型障碍的维持治疗，以延长经标准疗法治疗急性情绪发作后患者的情绪发作(抑郁、躁狂、轻躁狂、混合发作)的间歇期。

限制：不推荐用于治疗急性躁狂或混合发作。尚未确立其在急性情绪发作治疗中的有效性。

规格与性状

规格：

10mg/mL*240ml/盒。

性状：

粉色、樱桃口味的口服混悬液。装在带有白色聚丙烯防儿童开启瓶盖(含泡沫内衬和热感应层压内封)的高密度聚乙烯瓶中。包装规格为240mL(8盎司)。

主要成分

活性成分：拉莫三嗪。

非活性成分：羧甲基纤维素钠、樱桃香精、FD&C红40、FD&C黄6、甘油、羟苯甲酯、聚乙二醇、丙二醇、纯化水、糖精钠、硅化微晶纤维素、苯甲酸钠、磷酸氢二钠、山梨醇溶液、三氯蔗糖、黄原胶。

用法用量

剂量需根据合并用药、适应症和患者年龄个体化制定。严禁超过推荐的初始剂量和后续递增剂量，以降低皮疹风险。

一般给药考量

皮疹：与丙戊酸联用、超过推荐初始剂量或剂量递增速度过快，可能增加严重皮疹风险。若患者因皮疹停药，除非获益明显大于风险，否则不应重新开始用药。如需重启，应根据停药时间间隔考虑是否需从初始剂量方案开始。

与影响葡糖醛酸化的药物联用：拉莫三嗪主要通过葡糖醛酸化代谢。已知诱导此过程的药物(如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、利福平、含雌激素产品、洛匹那韦/利托那韦、阿扎那韦/利托那韦)会降低其血药浓度；抑制此过程的药物(如丙戊酸)会升高其血药浓度。剂量需相应调整。

目标血药浓度：尚未确立拉莫三嗪的治疗窗浓度范围，剂量应基于治疗反应调整。

与含雌激素口服避孕药联用的女性患者：

开始用药时：启用拉莫三嗪时，无需仅因使用口服避孕药而调整剂量递增方案。

调整维持剂量

已服用口服避孕药者：未服用酶诱导剂的患者，拉莫三嗪维持剂量通常需增至推荐目标维持剂量的最多2倍。

开始服用口服避孕药者：正在服用稳定剂量拉莫三嗪且未服用酶诱导剂的患者，维持剂量通常需最多增加2倍。增量应与口服避孕药同步开始，递增速度不超过每周50-100mg/天。在无活性激素周(停药周)，血药浓度可能暂时性升高。

停用口服避孕药者：未服用酶诱导剂的患者，维持剂量通常需最多减少50%，减量速度不应超过每周总日剂量的25%，持续2周。

同时服用酶诱导剂(如卡马西平)的患者，通常无需因口服避孕药的启用或停用而调整拉莫三嗪剂量。

服用阿扎那韦/利托那韦的患者：无需仅因此药而调整初始剂量递增方案。对于已服用稳定剂量拉莫三嗪且未服用其他酶诱导剂的患者，加用阿扎那韦/利托那韦时可能需增加拉莫三嗪剂量，停用时则可能需减少剂量。

肝功能不全患者：轻度受损无需调整剂量。中度及重度(无腹水)受损患者，初始、递增及维持剂量通常需减少约25%。重度(伴腹水)受损患者，剂量通常需减少50%。

肾功能不全患者：初始剂量基于合并用药确定；显著肾功能不全患者，降低的维持剂量可能有效。终末期肾病患者经验有限，应慎用。

停药策略：除非安全考虑需快速停药，否则应逐渐减量，建议至少2周内逐步停药(每周约减少50%剂量)。停用酶诱导剂会延长拉莫三嗪半衰期；停用丙戊酸会缩短其半衰期。

给药说明

可与食物同服或不与食物同服。

必须使用校准的测量装置(如口服给药注射器或量杯)准确量取剂量，不可使用家用茶匙或汤匙。

每次使用前需摇匀。首次开瓶后90天，任何未使用的部分应丢弃。

不良反应

拉莫三嗪可能引起严重不良反应，需密切监测。

严重皮肤反应：包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等可能危及生命的皮疹，严重时可能导致住院或死亡。儿科患者发生率高于成人。与丙戊酸联用、超初始剂量或超速递增剂量是风险因素。任何皮疹的第一个迹象出现时，应立即停药，除非明确与药物无关。

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症：一种危及生命的病理性免疫激活综合征，表现为全身性炎症。需立即评估并考虑诊断，若无法确定其他病因，应停用拉莫三嗪。

伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应/多器官超敏反应：可能致命，表现为发热、皮疹、淋巴结病、面部肿胀及多器官受累。即使无皮疹，出现发热、淋巴结病等早期症状也需立即评估。

心脏节律和传导异常：基于体外研究，拉莫三嗪在治疗浓度下具有IB类抗心律失常活性，可能减缓心室传导并诱发心律失常，对于有结构性或功能性心脏病的患者风险增加，可能导致猝死。

血液系统异常：可能发生中性粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少、再生障碍性贫血等，可能伴或不伴多器官超敏反应。

自杀行为与意念：与其他抗癫痫药一样，拉莫三嗪会增加出现自杀念头或行为的风险。

无菌性脑膜炎：用药期间可能发生，表现为头痛、发热、颈部僵硬、恶心、呕吐等。再次用药可能导致症状快速复发且更严重。

其他常见不良反应

癫痫患者(成人)：头晕、头痛、复视、共济失调、恶心、视力模糊、嗜睡、鼻炎、咽炎、皮疹。

癫痫患者(儿童)：呕吐、感染、发热、意外损伤、腹泻、腹痛、震颤。

双相障碍患者(成人)：恶心、失眠、嗜睡、背痛、疲劳、皮疹、鼻炎、腹痛、口干。

注意事项

严重皮疹：严格遵循剂量建议，监测皮疹迹象，尤其在治疗最初8周内。有抗癫痫药过敏或皮疹史者风险可能增加。

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的监测：警惕发热、皮疹、肝脾肿大等全身炎症症状。

DRESS/多器官超敏反应的监测：早期识别发热、皮疹、淋巴结病及器官受累迹象。

心脏风险患者评估：对有心脏结构/功能性疾病、心律失常或心衰患者，用药前应仔细权衡获益与风险。避免联用其他钠通道阻滞剂。

血液学监测：关注感染、异常出血或贫血迹象。

自杀风险监测：治疗期间需密切监测抑郁情绪、自杀念头或行为的出现或恶化。

无菌性脑膜炎的识别：出现脑膜炎症状应立即评估，停用拉莫三嗪后症状通常缓解。

潜在用药错误：药品名称易混淆。应清晰书写和说出“SUBVENITE”，并指导患者每次取药时核对产品。

与含雌激素产品(包括口服避孕药)联用：此类产品会显著降低拉莫三嗪血药浓度，多数患者需调整剂量。停药周血药浓度可能反弹性升高。

撤药性癫痫发作：应逐渐减量，突然停药可能导致癫痫发作频率增加或癫痫持续状态。

癫痫持续状态：治疗期间可能出现。

与丙戊酸联用时的剂量：丙戊酸存在时，拉莫三嗪所需剂量减半以上。

在眼睛及其他含黑色素组织中的蓄积：长期使用可能在富含黑色素的组织(如眼睛)中蓄积，理论上有导致毒性的可能，但尚无具体眼科监测建议。

实验室检查干扰：可能导致某些快速尿液药物筛查出现假阳性结果(如苯环利定)，需用特异性方法确认。

特殊人群用药

孕妇

人类妊娠登记数据未一致显示拉莫三嗪单药治疗致重大先天畸形风险增加。个别登记观察到孤立性口腔裂风险略有增加，但未在其他大型研究中普遍证实。动物实验显示在低于人体剂量下具有发育毒性(死亡率增加、体重减轻、结构变异、神经行为异常)并降低胎儿叶酸浓度。妊娠期生理变化可能影响拉莫三嗪浓度，需监测并根据临床反应调整剂量。鼓励孕妇加入北美抗癫痫药物妊娠登记处(NAAED)。

哺乳期女性

拉莫三嗪可分泌至母乳，哺乳婴儿血药浓度可达母体浓度的50%。新生儿和婴儿因代谢不成熟，有发生高血药浓度风险，曾有报告出现皮疹、呼吸暂停、嗜睡、喂养不良等事件。应密切监测母乳喂养婴儿的不良反应。权衡母乳喂养的获益与母亲治疗需求及对婴儿的潜在风险。

具有生殖潜力的男性和女性

说明书中尚未明确针对此人群的特殊指导，但需注意与激素类避孕药的相互作用。

儿童使用

癫痫：辅助治疗适用于2岁及以上部分性发作、Lennox-Gastaut综合征全面性发作及原发性全面性强直-阵挛发作。1-24月龄婴儿的试验显示感染和呼吸道不良反应风险增加。双相障碍：10-17岁儿童患者的维持治疗安全性和有效性尚未确立。幼年动物数据：在幼年大鼠中观察到长期神经行为异常。

老年人使用

临床试验中65岁及以上患者数量不足。选择剂量应谨慎，通常从剂量范围低限开始，考虑肝、肾、心功能下降及合并用药情况。

肾功能损害

拉莫三嗪主要经肾脏排泄。肾功能不全患者半衰期延长。初始剂量应基于合并用药；显著肾功能不全者可能需要较低的维持剂量。严重肾功能不全者用药经验有限，应慎用。

肝功能损害

轻度肝功能损害无需调整剂量。中度及重度(无腹水)损害者，初始、递增及维持剂量通常需减少约25%。重度(伴腹水)损害者，剂量通常需减少50%。需根据临床反应调整。

禁忌症

对拉莫三嗪或任何辅料有超敏反应史(如皮疹、血管性水肿、急性荨麻疹、广泛瘙痒、黏膜溃疡)的患者禁用。

药物相互作用

拉莫三嗪主要通过UDP-葡糖醛酸转移酶代谢，影响此途径的药物会改变其清除率。

显著相互作用总结

丙戊酸：抑制拉莫三嗪葡糖醛酸化，使其血药浓度升高约2倍以上。

卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、利福平：诱导拉莫三嗪葡糖醛酸化，使其血药浓度降低约40%。

含炔雌醇/左炔诺孕酮的口服避孕药：使拉莫三嗪血药浓度降低约50%，同时使左炔诺孕酮的AUC和Cmax平均降低19%和12%。

洛匹那韦/利托那韦：使拉莫三嗪血药浓度降低约50%。

阿扎那韦/利托那韦：使拉莫三嗪AUC降低约32%。

对有机阳离子转运体2底物的影响：拉莫三嗪抑制肾脏OCT2转运蛋白，可能增加主要经此途径排泄的药物(如多非利特)的血药浓度，不推荐与治疗窗窄的OCT2底物联用。

其他相互作用

奥氮平：使拉莫三嗪AUC和Cmax平均降低约24%和20%。

利培酮：联用可能增加嗜睡发生率。

奥卡西平：有限数据显示联用可能增加头痛、头晕、恶心、嗜睡的发生率。

与阿立哌唑、左乙拉西坦、锂盐、普瑞巴林、托吡酯、唑尼沙胺等药物无具有临床意义的药代动力学相互作用。

药物过量

经验：过量服用(最高达15g)可能导致共济失调、眼球震颤、癫痫发作(包括强直-阵挛发作)、意识水平下降、昏迷、心室内传导延迟，甚至死亡。

处理：无特异性解毒剂。疑似过量应立即住院，给予一般支持治疗，监测生命体征。可考虑催吐，但需保护气道。血液透析可清除约20%体内药量，但其有效性不确定。应联系毒物控制中心。

药代动力学

吸收：口服吸收迅速完全，绝对生物利用度98%。食物不影响吸收程度，但使达峰时间延迟约3小时。

分布：表观分布容积约0.9-1.3L/kg。血浆蛋白结合率约55%，治疗浓度下不易发生蛋白结合置换。

代谢：主要经肝脏葡糖醛酸化代谢为无活性的2-N-葡萄糖醛酸苷代谢物。

消除：平均终末半衰期因合并用药而异。单药治疗成人约32小时；与酶诱导剂联用缩短；与丙戊酸联用延长。

特殊人群：

肾功能不全者半衰期延长；肝功能不全者清除率下降、半衰期延长；儿童体重校正后的清除率高于成人，尤其体重<30kg者；老年人清除率可能略降；性别对清除率无显著影响。

贮存方法

储存在20°C至25°C条件下，允许在15°C至30°C之间短途运输。首次开瓶90天后，无论剩余多少，均应丢弃。

研发公司

OWP Pharmaceuticals, Inc.(美国OWP)

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