伏环孢素

伏环孢素是一种新型的钙调神经磷酸酶抑制剂类免疫抑制剂，获批与背景免疫抑制治疗方案联合，用于治疗成人活动性狼疮性肾炎。通过抑制钙调神经磷酸酶，抑制T细胞活化和细胞因子产生，同时可能通过稳定足细胞肌动蛋白细胞骨架直接发挥肾脏保护作用。临床研究证实，在霉酚酸酯和糖皮质激素标准治疗基础上加用伏环孢素，可显著提高完全肾脏缓解率，且缓解时间更短。

药品称呼

通用名称：

伏环孢素、Voclosporin

商品名称：

Lupkynis

适应靶点

钙调神经磷酸酶(Calcineurin)。

适应症和适应人群

Lupkynis联合背景免疫抑制治疗方案，适用于治疗成人活动性狼疮性肾炎患者。

局限性用药：Lupkynis联合环磷酰胺方案的安全性和有效性尚未确立，不推荐此联合方案。

规格与性状

规格：

7.9mg*180粒/盒。

性状：

椭圆形，粉/橙色软胶囊，一侧印有白色"VCS"字样。

主要成分

活性成分：伏环孢素(Voclosporin)。

非活性成分：乙醇(脱水乙醇，每粒21.6mg，每日总剂量含129.4mg乙醇)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚山梨酯40、中链甘油三酯、明胶、山梨醇、甘油、氧化铁黄、氧化铁红、二氧化钛、纯化水。

用法用量

重要给药说明

须整粒吞服，不得打开、压碎或分割。应空腹服用(餐前1小时或餐后2小时)。应尽可能保持每12小时一次的规律给药间隔，两次给药间隔不得少于8小时。

漏服处理：若漏服，应在预定服药时间后4小时内尽快补服；若超过4小时，则跳过此次漏服剂量，按常规时间服用下一次剂量。严禁加倍服用。

服药期间避免食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。

启动治疗前的评估

启动治疗前，须建立准确的基线估算肾小球滤过率。基线eGFR≤45mL/min/1.73m²的患者不推荐使用，除非获益大于风险(此类患者发生急性和/或慢性肾毒性的风险增加)。

启动治疗前须检查血压。基线血压>165/105mmHg或存在高血压急症的患者不得启动伏环孢素治疗。

推荐起始剂量

23.7mg(3粒)，口服，每日两次。须与霉酚酸酯和糖皮质激素联合使用。

不良反应

临床最常见的不良反应：肾小球滤过率降低、高血压、腹泻、头痛、贫血、咳嗽、尿路感染、上腹痛、消化不良、脱发、肾功能损害、腹痛、口腔溃疡、疲劳、震颤、急性肾损伤、食欲减退；牙龈炎、多毛症。

其他不良反应：感染、肾毒性、高血压、神经毒性、恶性肿瘤、高钾血症、QTc间期延长。

上市后报告的不良反应：超敏反应(包括过敏性休克和血管性水肿)、恶心、呕吐。

注意事项

1.淋巴瘤及其他恶性肿瘤

应检查患者皮肤变化，建议患者通过穿戴防护衣物和使用高防护系数(SPF≥30)的广谱防晒霜来限制日晒和人工紫外线暴露(日光浴床、太阳灯)。

2.严重感染

治疗期间应监测感染征象，使用最低有效剂量以维持疗效。

3.肾毒性

对于eGFR持续下降者，应评估是否为慢性钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性。与肾毒性药物联用时，急性或慢性肾毒性风险增加。

4.高血压

高血压是伏环孢素常见不良反应，可能需要降压治疗。部分降压药(如保钾利尿剂)可增加高钾血症风险。某些钙通道阻滞剂(维拉帕米、地尔硫䓬)可增加本品血药浓度，需调整Lupkynis剂量。治疗期间应定期监测血压，若血压升高无法通过减量或其他干预措施控制，应考虑停药。

5.神经毒性

应监测神经系统症状，出现神经毒性时考虑减量或停药。

其他还可能发生高钾血症、QTc间期延长、超敏反应、纯红细胞再生障碍性贫血等相关症状，相关注意事项详情参见原版说明书。

特殊人群用药

孕妇

伏环孢素制剂含酒精，妊娠期应避免使用。已发表研究证实酒精与胎儿损害相关，妊娠期不存在安全的酒精暴露水平。可能联合霉酚酸酯使用，而霉酚酸酯可致胎儿损害(严重出生缺陷和流产)，应参考霉酚酸酯处方信息中关于妊娠期使用的相关信息。

哺乳期女性

临床哺乳期研究显示，伏环孢素可少量进入人乳。尚无足够数据确定对母乳喂养婴儿或乳汁分泌的影响。应权衡母乳喂养的益处与母亲对本品的临床需求以及对婴儿的潜在不良影响。

具有生殖潜力的男性和女性

伏环孢素可能联合霉酚酸酯使用。若与霉酚酸酯联用，霉酚酸酯关于妊娠检测、避孕和不孕症的信息也适用于该联合方案。应参考霉酚酸酯处方信息。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

老年人使用

临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者以确定其反应是否与年轻患者不同。老年患者剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端起始。

肾功能损害

基线eGFR≤45mL/min/1.73m²的患者不推荐使用伏环孢素，除非获益大于风险。若在严重肾功能损害患者中使用，应采用减量方案(15.8mg，每日两次)。基线轻中度肾功能损害患者无需调整起始剂量。治疗期间应密切监测eGFR，根据eGFR进行剂量调整。

肝功能损害

轻度至中度肝功能损害(Child-PughA级和B级)需减量(15.8mg，每日两次)。重度肝功能损害(Child-PughC级)避免使用。

禁忌症

在以下患者中禁用：

1.联用强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)的患者，因可显著增加伏环孢素暴露量，可能增加急性和/或慢性肾毒性风险。

2.有严重或重度超敏反应史(包括过敏性休克)对本品的活性成分或任何辅料过敏者。

药物相互作用

其他药物对伏环孢素的影响

伏环孢素是CYP3A4的敏感性底物。

强效和中效CYP3A4抑制剂：可增加伏环孢素暴露量。与强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)联用属禁忌。与中效CYP3A4抑制剂(如维拉帕米、氟康唑、地尔硫䓬)联用时需减量(见用法用量)。

葡萄柚或葡萄柚汁：可增加伏环孢素暴露量，服药期间应避免。

强效和中效CYP3A4诱导剂：可降低伏环孢素暴露量，可能降低本品疗效，应避免联用。利福平使伏环孢素Cmax降至0.32倍，AUC降至0.13倍。

体外研究显示，伏环孢素不是BCRP、OATP1B1或OATP1B3的底物。

伏环孢素对其他药物的影响

P-糖蛋白底物：伏环孢素是P-gp抑制剂，可增加P-gp底物的暴露量。对某些治疗窗窄的P-gp底物，应按其处方信息建议降低底物剂量。地高辛(P-gp底物)与伏环孢素联用时，Cmax升至1.51倍，AUC升至1.25倍。

OATP1B1/OATP1B3底物：伏环孢素抑制OATP1B1和OATP1B3转运体。与辛伐他汀(40mg单次)联用时，活性代谢物辛伐他汀酸(OATP1B1底物)的Cmax升至3.1倍，AUC升至1.8倍。与伏环孢素联用时应监测肌病和横纹肌溶解等不良事件，按底物处方信息降低底物剂量。

伏环孢素对霉酚酸(MPA)暴露量无影响；对CYP3A4敏感性底物咪达唑仑的PK无临床相关影响；不抑制BCRP、CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6，也不诱导CYP1A2、2B6、3A4。

药物过量

伏环孢素有过量使用的报告，症状可能包括震颤、头痛、恶心、呕吐、感染、心动过速、荨麻疹、嗜睡，以及血尿素氮、血清肌酐和丙氨酸氨基转移酶水平升高。

无特异性解毒剂。若发生过量，应进行一般支持性治疗和对症处理，包括停药，并监测血尿素氮、血清肌酐、eGFR和ALT水平。可联系中毒控制中心或医学毒理学家获取过量管理建议。

药代动力学

吸收：空腹给药后，伏环孢素中位达峰时间(Tmax)为1.5小时(范围1～4小时)。稳态在每日两次给药后约6天达到，蓄积比约2倍。高脂或低脂餐食分别使伏环孢素Cmax降低29%～53%，AUC降低15%～25%。

分布：表观分布容积(Vss/F)为2,154L。血浆蛋白结合率为97%。伏环孢素广泛分布入红细胞，全血/血浆分布呈浓度和温度依赖性。

消除：稳态表观清除率(CLss/F)为63.6L/h，终末半衰期约30小时(24.9～36.5小时)。

代谢：主要经CYP3A4代谢。伏环孢素原型是血中主要循环成分，药理活性主要来自原型药物。主要代谢物占总暴露量的16.7%，其活性约为原型药物的1/8。

排泄：单次给予70mg放射性标记伏环孢素后，92.7%的放射性在粪便中回收(其中5%为原型)，2.1%在尿液中回收(其中0.25%为原型)。

贮存方法

20°C至25°C；允许在15°C至30°C之间波动。置于原包装中保存，不得分装至其他容器，直至服用前。置于儿童无法触及处。

研发公司

加拿大Aurinia

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