安立生坦

禁忌

妊娠分类 X

在妊娠妇女中应用凡瑞克可能会导致胎儿损害。

安立生坦口服剂量分别在大鼠 ≥ 15 mg/kg/day 以及在兔子 ≥ 7 mg/kg/day 时有致畸作用;目前没有关于更低剂量的研究。

在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。

致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。

目前没有关于在妊娠妇女中应用凡瑞克的数据。

凡瑞克禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。

如果在妊娠期间应用该药，或在应用该药的过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。

对于有生育能力的女性，在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后 1

个月内都应该使用两种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用 T 型铜 380A IUD 或 LNg 20 IUS

进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施(见【禁忌】和【注意事项】部分)。

并建议用药期间，每个月复查妊娠试验，直至停止治疗后 4 周。

特发性肺纤维化(IPF)

特发性肺纤维化(IPF)伴或不伴继发性肺动脉高压患者禁用安立生坦。

重度肝功能损害

对安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一种辅料过敏者禁用。

贮存方法

室温保存, 15-30℃

药物相互作用

用人类肝脏组织进行的研究表明，安立生坦由 CYP3A、CYP2C19、5’-二磷酸葡萄糖基转移酶(UGTs)、1A9 S、2B7 S 以及 1A3 S

进行代谢。

体外实验提示，安立生坦是有机阴离子转运蛋白(OATP)的底物，同时也是 P-gp 的底物(而非抑制剂)。

体内研究

安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变：

酮康唑

奥美拉唑

昔多芬

西地那非或他达拉非

利福平 联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变：

华法令

地高辛

昔多芬

西地那非或他达拉非

乙炔雌二醇/炔诺酮

环孢素 A

一项在健康受试者中进行的临床试验显示，10 mg 安立生坦稳态剂量不会对复合口服避孕药(Ortho-Novum

1/35)中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响。

根据此项药代动力学研究，安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。

与环孢素 A(P-gp 和 OATP 的抑制剂)合用后，安立生坦在健康志愿者中的稳态血药浓度提高 2 倍。

因此，如果与环孢素 A 合用，安立生坦的给药剂量应控制在 5 mg 每天一次以内(见【用法用量】部分)。

未观察到安立生坦对环孢素 A 的暴露产生有临床意义的影响(见【药代动力学】部分)。

健康志愿者首次合并使用安立生坦和利福平(OATP 的抑制剂，CYP3A 和 2C19 的强诱导剂，P-gp 和 UGTs

的诱导剂)后，安立生坦的暴露量一过性升高(约 2 倍)。

然而，在用药后第 7 天，利福平的稳定给药对安立生坦的暴露量无临床相关影响。

因此，与利福平合用时，无须调整安立生坦的给药剂量(见【药代动力学】部分)。

特殊人群

肾功能损害

肾功能损害对安立生坦药代动力学的影响：已经应用人群药代动力学方法在肌酐清除率介于 20 到 150 mL/min

的肺动脉高压患者中进行了验证。

轻到中度肾功能损害对安立生坦的暴露不会产生明显的影响。

因此，在轻到中度肾功能受损的患者中无需进行凡瑞克剂量调整。

目前尚无安立生坦在重度肾功能受损患者中应用的数据，重度肾功能受损患者(肌酐清除率<30 mL/min)应慎用本品。

目前尚无关于血液透析对安立生坦分布的研究。

肝脏损害

目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。

因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。

不建议中度或重度肝功能损害患者使用凡瑞克。

目前没有关于凡瑞克在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料;然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。

肝转氨酶升高

其它内皮素受体拮抗剂(ERAs)与转氨酶(AST，ALT)升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。

对于开始服用凡瑞克后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。

如转氨酶升高 > 5x ULN 或转氨酶升高还伴随胆红素 > 2x

ULN，或伴有肝功能不全的症状或体征，并且可排除其他原因，则停用凡瑞克。

基于采用临床试验中接受安立生坦治疗患者数据而建立的最终群体药代动力学模型，通过评价总胆红素可以发现安立生坦 CL/F 和肝功能之间有显著关系。

但是，总胆红素的改变量却相对较小。

注意事项

注意事项

本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。

处方本品之前应当阅读本品的医学信息手册，并告知患者服用本品的注意事项。

开始本品治疗之前，患者应当先阅读本品的医学信息手册(给患者部分)。

尚未在足够数量的患者中进行研究以权衡本品治疗 WHO I 级肺动脉高压的获益和风险。

尚未在 WHO IV 级肺动脉高压患者中确定本品作为单药治疗的疗效。

育龄妇女：在开始治疗前必须排除妊娠。

首次使用本品治疗前以及治疗期间每月进行妊娠检测。

在发药前确认是否完成了妊娠检测。

如在服用本品期间或停药后 30 天内怀孕，与处方医师联系。

*潜在的肝脏损害 *

应用内皮素受体拮抗剂(ERAs)可见肝酶升高。

根据临床指征监测肝功能检查指标，如果转氨酶(谷丙转氨酶，ALT 或谷草转氨酶，AST)大于正常值上限的 3 倍，则不推荐使用凡瑞克。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠患者

妊娠分类 X(见【禁忌】部分)。

哺乳母亲

目前还不清楚安立生坦是否会随着乳汁进行分泌。

不推荐在服用凡瑞克的时候进行母乳喂养。

一项在大鼠中开展的临床前期研究显示，从妊娠晚期至断奶给母鼠喂食安立生坦会导致新生小鼠生存率下降(中至高剂量)，并且会影响小鼠睾丸的大小和成熟度(高剂量)。

所检测出的剂量分别为人类最大口服剂量(10 mg)的 17、51 和 170 倍(分别为低、中、高剂量)，单位为 mg/mm2。

儿童用药

目前尚未确立本品在儿科患者中应用的安全性和有效性。

老年用药

在两项关于凡瑞克的安慰剂对照临床研究中，有 21% 的患者 ≥ 65 岁，而有 5% 的患者 ≥ 75 岁。

老年患者( ≥ 65 岁)接受凡瑞克治疗后在步行距离方面的改善程度要差于较年轻的患者，但对此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。

与较年轻的患者相比，外周性水肿在老年患者中更为常见。

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