tividenofusp

Avlayah是一款重组融合蛋白类酶替代治疗药物，由德纳利治疗公司研发，2026年获美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准上市。该药物为溶酶体特异性水解酶，可通过靶向转运系统穿透血脑屏障，纠正亨特综合征(II型黏多糖贮积症)患者体内酶缺乏所致的糖胺聚糖蓄积，是首款获批用于改善该病神经系统表现的酶替代疗法药物。其加速批准基于脑脊液硫酸乙酰肝素水平降低的替代终点，长期临床获益需通过确证性试验进一步验证。

药品称呼

通用名称：

tividenofusp alfa-eknm

商品名称：

Avlayah

适应靶点

艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(Iduronate-2-sulfatase,IDS)：Avlayah提供外源性的IDS，替代患者体内缺乏或功能缺陷的IDS，以降解蓄积的硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素。

转铁蛋白受体(Transferrin Receptor,TfR)：Avlayah的Fc片段与TfR结合，介导药物通过血脑屏障向中枢神经系统递送，同时促进外周组织对药物的摄取。

适应症和适应人群

Avlayah适用于治疗亨特综合征(黏多糖贮积症II型)的神经系统表现，用于体重至少5公斤、尚未发生严重神经功能损害的症状前或症状性儿科患者。

加速批准依据：Avlayah基于观察到的脑脊液硫酸乙酰肝素水平降低而获得加速批准。

使用限制：不推荐与其他酶替代疗法联合使用。

规格与性状

规格：

150mg/瓶/盒。

性状：

注射用无菌、无防腐剂的冻干粉，呈白色至类白色饼状。单剂量玻璃瓶，每盒1瓶。

主要成分

活性成分：替维德诺福α-eknm(tividenofusp alfa-eknm)，一种重组人IDS与IgG1Fc片段融合蛋白，分子量约为110kDa，由中国仓鼠卵巢(CHO)细胞通过重组DNA技术生产。

辅料：磷酸氢二钠(5mg)、甲硫氨酸(7.5mg)、磷酸二氢钠(7.7mg)、聚山梨酯20(3mg)、氯化钠(14.6mg)、蔗糖(300mg)。复溶后pH为6.5。

用法用量

治疗前的关键建议

1.给药须在具备处理包括过敏性休克在内的超敏反应经验的医疗专业人员监督下进行。

2.应在具备适当医疗监测和支持措施(包括心肺复苏设备)的医疗环境中首次给药。

3.可考虑预先使用抗组胺药、退热药和/或糖皮质激素。

4.在所有患者中获取基线血红蛋白值。

推荐剂量

对于体重至少5公斤的儿科患者：

起始剂量：3mg/kg，每周一次，静脉输注。

剂量递增方案：为降低输注相关反应风险，应按以下方案递增剂量。每个剂量水平至少连续给药4周后，方可递增至下一剂量水平。

第1周至第4周：3mg/kg，每周一次。

第5周至第8周：7.5mg/kg，每周一次。

第9周及以后：15mg/kg，每周一次(维持剂量)。

维持剂量：15mg/kg，每周一次，静脉输注。

注意：若当前剂量水平不耐受，不应增加剂量。

剂量调整、给药调整与监测

严重超敏反应(包括过敏性休克)或严重输注相关反应：立即停药并进行适当治疗(如使用肾上腺素)。重新给药前需重新评估风险与获益。若决定重新给药，应重新评估预处理药物、减慢输注速率和/或降低剂量。

轻至中度超敏反应或轻至中度输注相关反应：暂停输注和/或将输注速率从当前速率至少降低50%，然后根据耐受性逐渐上调至推荐速率。

若因不良反应降低剂量，应在适当时候评估是否增加剂量，并遵循推荐剂量递增方案逐步恢复至15mg/kg每周一次的维持剂量。

不良反应

临床试验经验

发生率≥20%的最常见不良反应：输注相关反应(87%)、上呼吸道感染(60%)、耳部感染(55%)、发热(55%)、贫血(51%)、咳嗽(47%)、呕吐(43%)、腹泻(40%)、皮疹(40%)、COVID-19(38%)、鼻漏(38%)、鼻塞(36%)、跌倒(23%)、头痛(23%)、皮肤擦伤(23%)、荨麻疹(21%)。

严重不良反应

过敏性休克：发生率为2%(1例)，发生于治疗首月。

严重输注相关反应：发生率为6%(3例)，其中1例因此永久停药。

注意事项

超敏反应(包括过敏性休克)

症状包括：心动过速、低血压、喘息、呕吐、荨麻疹、嘴唇和舌头肿胀。可发生于酶替代疗法早期或长期治疗后。

处理措施：

严重反应：立即停药，使用肾上腺素等紧急治疗。重新给药前需谨慎评估风险与获益。

轻中度反应：暂停输注和/或将速率至少降低50%，然后根据耐受性上调。

告知患者及看护者症状，并嘱其一旦出现立即就医。

输注相关反应

定义：输注期间或输注后24小时内发生的不良反应。

症状包括：寒战、血管性水肿、低血压、心动过速、荨麻疹、呕吐、喘息、发热、潮红、红斑、皮疹、咳嗽、腹泻、腹痛、干呕、头痛、易激惹、丘疹。

在酶替代疗法初治患者中发生率更高。

输注完成后2小时或更晚也可能发生。

处理措施：

严重反应：停药并紧急处理，重新给药前重新评估预处理药物、减慢速率和/或降低剂量。

轻中度反应：暂停输注和/或将速率降低至少50%，然后根据耐受性上调。

亨特综合征患者可能合并心肺功能损害，这使其面临输注相关反应严重并发症的更高风险。对此类患者应密切监测。

更多注意事项详情参见说明书。

特殊人群用药

孕妇

尚无关于妊娠期使用Avlayah的可用数据，无法评估重大出生缺陷、流产或其他不良母体或胎儿结局的药物相关风险。未进行动物发育毒性研究。在一般美国人群中，临床公认妊娠的重大出生缺陷背景风险为2%-4%，流产为15%-20%。

哺乳期女性

尚无关于人乳或动物乳中是否存在tividenofusp alfa-eknm、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。应综合考虑母乳喂养的发育和健康获益、母亲对Avlayah的临床需求以及Avlayah或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

具有生殖潜力的男性和女性

说明书中尚未明确。

儿童使用

Avlayah的安全性和有效性已在体重至少5公斤、尚未发生严重神经功能损害的症状前或症状性儿科患者中确立。在体重低于5公斤的儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。临床试验入组患者年龄范围为3个月至13岁。

老年人使用

亨特综合征患者临床试验中未纳入65岁及以上患者。

肾功能损害

说明书中尚未明确。

肝功能损害

说明书中尚未明确。

禁忌症

尚不明确。

药物相互作用

不推荐联合使用：Avlayah不推荐与其他酶替代疗法联合用于治疗亨特综合征。

输注管路限制：禁止将Avlayah与其他产品在同一静脉输注管路中同时输注。

尚未进行正式的药物相互作用研究。

药物过量

说明书中尚未明确。

药代动力学

暴露-效应关系：在儿科亨特综合征患者(年龄3个月至13岁)中，最大血清浓度(Cmax)随剂量成比例增加，而血清浓度-时间曲线下面积(AUCtau)在3mg/kg至30mg/kg剂量范围内呈超比例增加。

药代动力学参数(几何均数及范围)：

第1周(3mg/kg)：Cmax为33.1(19.9–50.3)mcg/mL；AUCtau为277(82.4–446)h·mcg/mL。

第24周(15mg/kg)：Cmax为204(19.5–615)mcg/mL；AUCtau为3,000(839–12,100)h·mcg/mL。

分布：分布容积几何均数为2.7(1.4–9.6)L。

消除：通过线性和非线性机制清除。总清除率在存在抗药抗体(ADA)时增加。在第24周(15mg/kg每周一次)时，总清除率几何均数为0.14(0.05–0.45)L/h。

代谢：预期通过分解代谢途径代谢为小肽。

特定人群：基于体重的推荐剂量下，年龄(3个月至16岁)和体重(7kg至80kg)对Cmax和AUCtau无临床显著影响。

免疫原性：抗药抗体发生率100%(47/47)。中和抗体(抑制酶活性)87%(41/47)。ADA产生与血清tividenofusp alfa-eknm浓度降低相关，但在推荐剂量下对脑脊液HS和尿HS的降低无显著影响。

贮存方法

未开封药瓶：冷藏于2°C至8°C，置于原包装中以避光保存。切勿冷冻或振摇。

复溶后溶液：若未立即稀释，可在20°C至25°C室温下贮存最多4小时。

稀释后溶液：冷藏(2°C至8°C)最多24小时。从冰箱取出后必须在10小时内完成输注，且不得再次冷藏。

研发公司

美国Denali

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